Das Muckle-Wells-Syndrom als Differentialdiagnose von unklarem Fieber und Untersuchung klinischer Einflussgrößen auf die Ausprägung der Krankheitsaktivität von Muckle-Wells-Syndrom Patienten

Abstract

Einleitung: Als Ursache für Fieber unklarer Genese (FUO) definierten Petersdorf und Beeson 1961 folgende Kriterien: 1) Fieberdauer von mindestens 3 Wochen mit, 2) Temperaturen über 38,3°C und 3) nach 1 Woche gründlicher Untersuchung keine sichere Diagnose. Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) ist eine Differentialdiagnose für FUO. Hierbei handelt es sich um eine autoinflammatorische Erkrankung deren Ursache in Mutationen im NLRP3 Gen auf Chromosom 1q44 liegt und zu einer übermäßigen Ausschüttung von Interleukin-1 führt. Klinische Ausprägungen zeigen sich in Fieberschüben, urticariellen Exanthemen, Arthralgien, Arthritiden, Konjunktivitiden, bis hin zum Auftreten einer Innenohrschwerhörigkeit und einer Amyloidose. Zusammen mit dem Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) und dem Neonatal Onset Multiinflammatory Syndrome (NOMID) gehört das MWS zu den Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS).

Es ist unbekannt, ob demografische, klinische oder laborchemische Merkmale zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Hinweise auf den Krankheitsverlauf geben können.

Ziel der Studie war 1) FUO Patienten mit MWS Patienten zu vergleichen und dabei klinische und laborchemische Merkmale zu analysieren und ein Risikoprofils für das Vorliegen eines MWS zu erstellen

2) die Erstellung eines Hochrisikoprofils für den Krankheitsaktivitätsverlauf des MWS.

Patienten und Methoden:

Es wurde eine retrospektive, multizentrische Kohortenstudie von Patienten mit unklaren Fieberschüben und MWS-Patienten durchgeführt. Dafür wurden eigens interdisziplinär entwickelte Fragebögen verwendet mit Hilfe derer demografische Daten, klinische Symptome und Laborparameter erhoben wurden. Des Weiteren wurde der MWS-disease activity score (MWS-DAS), zur Einschätzung der Krankheitsaktivität ermittelt.

Outcome: Vorliegen eines MWS, sowie Krankheitsaktivität eingeteilt in mild (MWS-DAS < 10) oder schwer (MWS-DAS > 10).

Ergebnisse:

Insbesondere eine positive Familienanamnese bezüglich dem Auftreten MWS-spezifischer Symptome (Hörminderung, Arthralgien, Arthritis, Konjunktivitis, Nierenbeteiliung, Exanthem, Fieberschübe) geht signifikant mit der Diagnose MWS einher. In dieser Untersuchung zeigten MWS Patienten v.a. eine Innenohrschwerhörigkeit, eine Konjunktivitis / Uveitis, ein Exanthem, Arthralgien, Arthritiden sowie eine Leistungsminderung. Die erhobenen Laborparameter zeigten keinen differentialdiagnostischen Hinweis auf das Vorliegen eines MWS. Einen schweren Krankheitsverlauf zeigten vor allem Frauen, sowie Patienten mit Innenohrschwerhörigkeit und Gelenkbeschwerden (Arthralgien/Arthritiden). Bei Patienten mit schwerem Verlauf zeigten sich erniedrigte Hämoglobinwerte sowie erhöhte Entzündungsparameter (CRP).

Zusammenfassung:

MWS Patienten mit einem hohen Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf können bereits früh identifiziert werden. Das Wissen um ein mögliches Risiko eines schweren Krankheitsverlaufes ermöglicht dem behandelnden Arzt eine entsprechende Überwachung und Therapie frühzeitig zu initiieren. Weibliche Patienten, welche an einer Hörminderung leiden haben die höchste Wahrscheinlichkeit für einen schweren Verlauf, und sollten daher als Hochrisikogruppe gelten.

Introduction: Fever of unknown origin (FUO) was defined in 1961 by Petersdorf and Beeson as the following:1) more than 3 weeks' duration of illness, 2) a temperature greater than 38.3°C and 3) failure to reach a diagnosis despite one week of inpatient investigation. The Muckle-Wells-Syndrome is one of the differential diagnosis of FUO. Muckle-Wells Syndrome (MWS) is an inherited autoinflammatory disease associated with NLRP3 gene mutations mapped on chromosome 1q44 resulting in excessive interleukin-1 (IL-1) release. Clinical characteristics are fever episodes, urticarial rash, arthralgia, arthritis, conjunctivitis, sensorineural deafness and systemic amyloidosis. The Muckle-Wells-Syndrome is one of the autoinflammatory diseases in the spectrum of Cryopyrin-associated periodic fever syndromes (CAPS). CAPS encompasses the mildest form Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS), MWS and the most severe form of neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome (NOMID/CINCA). It is unknown, whether demographic, clinical or laboratory characteristics at diagnosis may identify high risk patients for severe MWS disease.

The aims of this study were:

1) to compare FUO patients and MWS patients and to analyze clinical and laboratory characteristics of MWS patients and

2) to identify risk factors for a severe MWS phenotype.

Patients and methods:

A retrospective multicenter cohort study of FUO patients and MWS patients was performed. Standardized assessments included clinical features, disease activity scores (MWS-DAS) and inflammatory markers. Outcome: MWS and disease activitiy defined as mild (MWS-DAS < 10) and severe (MWS-DAS > 10).

Results:

Especially a positive family history of MWS-related clincal features (deafness, arthralgia, conjunctivitis, renal disease, rash, fever episodes) was significantly associated with Muckle-Wells-Syndrome. Most frequently reported organ manifestations were musculoskeletal symptoms (arthralgia, arthritis), eye (conjuncivitis / uveitis), skin (rash), renal disease and hearing loss. Predictors of severe MWS were female gender, hearing loss, MSK disease, elevated ESR and low hemoglobin.

Summary:

MWS patients at high risk for a severe disease activity phenotype can be identified at baseline. Recognition of potential risk factors of a severe MWS disease phenotype may enable physicians to tailor monitoring and treatments approaches. Female patients presenting with hearing loss have the highest likely hood of severe MWS and should be considered a high risk group.