Rezidivmuster bei neu diagnostizierten Glioblastomen: Rolle der Temozolomid-Chemotherapie

Abstract

Glioblastome sind die häufigsten primären Hirntumore. Das mediane Überleben liegt trotz multimodaler Therapie mit Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie unter einem Jahr. Das invasive Wachstumsverhalten der Glioblastome trägt wesentlich zu deren bösartigen Eigenschaften bei. In präklinischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass die Radiotherapie in geringen, subletalen Dosen die Migration von Gliomzellen fördern kann. Dieser unerwünschte proinvasive Effekt einer Bestrahlung konnte durch Zugabe des alkylierenden Chemotherapeutikums Temozolomid vermindert werden. In der multizentrischen, randomisierten Phase-III Studie EORTC 26981-22981/NCIC.CE3 verlängerte Temozolomid das Überleben der Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom, wenn es begleitend und adjuvant zur Bestrahlung eingesetzt wurde. In die vorliegende Arbeit wurden 63 Patienten mit einem Glioblastom aus der EORTC 26981-22981/NCIC.CE3-Studie eingeschlossen. Die Rezidivmuster in den Behandlungsarmen A (Radiotherapie alleine) und B (Radiotherapie sowie begleitende und adjuvante Chemotherapie mit Temozolomid) wurden durch Analyse der Tumorlokalisation vor und nach Therapie miteinander verglichen. Dabei sollten die Hypothesen überprüft werden, ob eine kombinierte Radio-Chemotherapie gegenüber der alleinigen Bestrahlung vermehrt zu lokalen Rezidiven führt, da Temozolomid die möglichen pro-invasiven Effekte der Bestrahlung aufhebt, oder ob aufgrund des verlängerten progressionsfreien Überlebens der Patienten in diesem Behandlungsarm mehr distante Rezidive nachweisbar sind. Hierzu wurden Kernspintomographien mit Hilfe des frei erhältlichen Computerprogramms MRIcro ausgewertet. Dabei wurde die Lage der Tumoren dreidimensional in alle Schichtebenen eines genormten menschlichen Gehirns übertragen. Mit MRIcro konnte dann eine Analyse der Lage des Rezidivs gegenüber dem Ausgangstumor durchgeführt werden. Es konnte kein Unterschied im Rezidivmuster zwischen den Patienten mit Radio-Chemotherapie oder Bestrahlung alleine beobachtet werden. Somit fanden die präklinischen Untersuchungen zum Einfluss von Temozolomid auf proinvasive Effekte der Bestrahlung hier keine klinische Entsprechung. Allerdings konnte im Rahmen dieser Arbeit ein neues Instrument für die gruppenweise Rezidivmusteranalyse bei hirneigenen Tumoren etabliert werden, das bei der Entwicklung von zielgerichteten, z.B. antiangiogenen Therapien hilfreich sein kann.

Glioblastoma is the most common primary brain tumor with a median survival time of less than 12 months with the current treatment regimens of surgery, irradiation and chemotherapy. The ability to infiltrate healthy brain tissue contributes notably to the poor prognosis of patients with glioblastoma. In preclinical studies, low subletal doses of irradiation even enhanced the migration of glioma cells. This side effect of irradiation might be inhibited by additional treatment with temozolomide, an alkylating chemotherapeutic agent. In the multicentric randomized phase-III trial EORTC 26981-22981/NCIC.CE3, temozolmide given concomitant and adjuvant to irradiation prolonged survival of glioblastoma patients compared to irradiation alone.

In the present work, 63 glioblastoma patients from the EORTC 26981-22981/NCIC.CE3 trial were enrolled. The recurrence patterns in the treatment arms A (exclusive radiotherapy) and B (radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide) were compared by analyzing magnetic resonance data on tumor location obtained prior to any therapy and at recurrence or progression of the tumor. We addressed whether there are more local recurrences in patients with combined modality treatment because temozolomide might antagonize the proinvasive properties of therapeutic irradiation and whether there are more distant recurrences in patients with combined modality treatment because of the prolonged median time to progression in this arm. For this purpose, magnetic resonance images were analyzed using the freely available software MRIcro. The extent of the respective tumors was copied in all levels of a standardized three-dimensional human brain. By using MRIcro, an analysis of the position of the relapse tumor compared to the primary tumor was done.

We did not observe a difference in the recurrence patterns between the patients treated with radio-chemotherapy and those treated with radiotherapy alone. Therefore, we could not find a clinical substrate for the pre-clinical observations on the effect of temozolomide on irradiation-enhanced glioma invasion. Nevertheless, we established a novel tool for groupwise recurrence pattern analysis which may aid the development of targeted, e.g. modern antiangiogenic strategies.