Immunantwort afrikanischer Neugeborener in Abhängigkeit mütterlicher Malaria

Abstract

Das Wissen über die immunologischen Vorgänge während und nach einer Plasmodieninfektion, vor allem in der Schwangerschaft, ist sehr begrenzt. Auch die Auswirkungen einer Schwangerschafts-assoziierten Malaria auf das kindliche Immunsystem, sind bisher ungenügend erforscht. Anteile des P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) (hier vor allem das VAR2CSA Protein) vermittelt die Adhärenz infizierter Erythrozyten an Chondroitinsulphat A (CSA) des plazentaren Synzytiotrophoblasten. Die Sequestration der Erythrozyten im intervillösen Raum ist ein Charakteristikum der Pregnancy-associated malaria (PAM). Letztere geht mit einer erhöhten Anfälligkeit des Neugeborenen für diese Krankheit einher und vermutlich induziert eine transplazentare Passage von Parasitenantigenen bzw. kompletten Parasiten immunregulatorische Vorgänge innerhalb des Säuglings. Die für die Bindung von CSA verantwortliche Region auf dem PfEMP 1 wurde als Duffy Binding-Like (DBL) –y3 Domäne identifiziert. Ziel der Studie war es, die Aktivierbarkeit immunkompetenter T-Zellen in Nabelschnur- und periphervenösem Blut von Müttern mit unterschiedlicher Schwangerschaftsanamnese bezüglich einer P. falciparum Infektion durch Bestandteile dieser Domäne zu untersuchen. Hierfür bestimmten wir die Plasmaspiegel der T-Zell Zytokine Interferon Gamma (IFN-y), Interleukin 10 (IL10) und 13 (IL 13) sowie der Immunglobuline G (IgG) und M (IgM) nach in vitro Stimulation durch vier Peptidisolate aus hochgradig konserviert exprimierten Arealen der DBL –y3 Domäne in Zentralafrika häufig vorkommender Parasitenpopulationen. Eine plazentare P. falciparum Infektion zum Zeitpunkt der Geburt ließ sich mit einer erhöhten Anzahl DBL –y3 Domäne spezifischer CD3+ Interleukin 10 positiver T-Zellen (CD3+ IL-10+ThZ) im Nabelschnurblut assoziieren, während eine vor Geburt erfolgreich durchgeführte Eradikation mit einer erhöhten Aktivität CD3+ Interferon Gamma positiver T-Zellen (CD3+ IFN-y+ThZ) einherging. DBL –y3 spezifische IgM konnten in 12 der 60 (20%) Nabelschnurblutproben aus Schwangerschaften mit positiver Malariaanamnese nachgewiesen werden. Das Vorkommen mütterlicher IgG Ak mit Spezifität gegenüber eines der Peptide zeigte ein von der Parität abhängiges Profil. Dies unterstützt die These einer gegen Schwangerschafts-assoziierte Malaria protektiven Immunreaktion polyklonaler anti-PfEMP 1 Antikörper. Die erhobenen Daten demonstrieren, dass Peptide, die dem Exprimat der konservativen Regionen der DBL –y3 Domäne auf PfEMP 1 entsprechen, sowohl in P. falciparum infizierten Müttern als auch in deren Nachkommen eine immunogene Wirkung induzieren.

The knowledge about immunological phenomena in the context of malaria is very limited, especially concerning pregnancy-associated malaria. Further investigation also is needed to elucidate the impact of placental P. falciparum infection on the fetal immune competence. Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) mediates the adherence of p. falciparum infected erythrocytes to placental syncytiotrophoblasts via interactions with chondroitin sulfate A (CSA), a characteristic of pregnancy-associated malaria. As corresponding ligant on PfEMP1 the Duffy Binding-Like (DBL) –y3 domain was identified. Pregnancy-associated malaria predicts increased susceptibility of newborns to malaria, and it is postulated that transplacental passage of parasite antigen induces immune regulatory activity in the neonate. The study aimed to examine the immune responsiveness to the DBL-y3 domain, in cord and maternal venous blood obtained from pregnancies with various histories of P. falciparum infection. We assessed in vitro T-cell cytokine and plasma immunoglobulin G (IgG) and IgM responses to four peptides corresponding to highly conserved regions of a DBL-y3 domain common to central African parasite isolates. The presence of placental P. falciparum infection at delivery was associated with elevated frequencies of DBL-y3 peptide-specific CD3+ interleukin-10-positive T cells in cord blood, while treatment and clearance of infection prior to delivery was associated with elevated frequencies of CD3+ gamma interferon-positive T cells. DBL-y3 peptide-specific IgM antibodies were detected in 12 of 60 (20%) cord plasma samples from those born to mothers with P. falciparum infection during pregnancy. Consistent with polyclonal anti-PfEMP1 antibody responses that are associated with protection against pregnancy-associated malaria, the presence of maternal IgG antibodies with specificity for one of the DBL-y3 peptides showed a parity-dependent profile. These data demonstrate that peptides corresponding to conserved regions of the DBL-y3 domain of PfEMP1 are immunogenic in P. falciparum infected mothers and their offspring.