Untersuchungen zur Wirkung von exogenem und endogenem Adenosin auf den renalen Blutfluss der hydronephrotischen Niere

Abstract

Das Krankheitsbild der Hydronephrose ist im Kindesalter die häufigste Ursache einer Niereninsuffizienz und auch bei Erwachsenen für etwa 2 % der terminalen Niereninsuffizienzen verantwortlich. Die Durchblutung der betroffenen Niere ist durch eine ausgeprägte afferente Vasokonstriktion gekennzeichnet. Da unter vielen möglichen Kandidaten das Adenosin eine ausgeprägte afferente Vasokonstriktion in der Niere auslöst, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob exogenes oder endogenes Adenosin an der Reduktion der Durchblutung der hydronephrotischen Niere beteiligt ist. Zur Induktion einer experimentellen Hydronephrose wurde bei Ratten eine unilaterale Ureterligatur (UUL) für 24h Stunden durchgeführt. Der renale Blutfluss (RBF) wurde mit einem elektromagnetischen Flowmeter gemessen. Zur selektiven Inhibition von Adenosin-A1-Rezeptoren haben wir einen wasserlöslichen Antagonisten (FK838) verwendet. Zur Untersuchung der hämodynamischen Antwort auf endogen gebildetes Adenosin wurde die A. renalis für 30 sec okkludiert und die postokklusive Durchblutung gemessen. Zur Untersuchung von exogenem Adenosin erfolgten über einen intra-aortalen Katheter Adenosin-Einzelinjektionen in Dosen von 0,01 - 100 nmol. Aufgezeichnet wurde jeweils die resultierende Reduktion des RBF. Der RBF sank nach 24 h Ureterligatur in der ligierten Niere auf durchschnittlich 65% des Ausgangswertes und war mit 2,43±0,71 ml/min x g Niere signifikant von der Kontrolle mit 3,75±0,72 ml/min x g Niere verschieden. Die Adenosin-Einzelinjektionen bei SHAM ligierten Ureteren bewirkten eine maximale RBF Abnahme um 49%, während bei UUL Tieren der RBF um 85% abfiel. Bei den Untersuchungen zur post-okklusiven Reduktion des RBF zeigte sich jedoch kein Unterschied zwischen den Gruppen SHAM und UUL. Unter Kontrollbedingungen wurde der RBF durch die Gabe von FK838 nicht verändert, während die vasokonstriktive Antwort der Niere auf exogen appliziertes und endogen gebildetes Adenosin durch FK838 antagonisiert wurde. Adenosin scheint nicht der für den erniedrigten spontanen RBF der hydronephrotischen Niere hauptsächlich verantwortliche Mediator zu sein. Es konnte jedoch eine gesteigerte Sensitivität der UUL-Niere auf exogenes Adenosin im Vergleich zur Kontrolle beobachtet werden. Bei der post-okklusiven Reduktion des RBF zeigte sich mit unseren Methoden kein Unterschied zwischen den Gruppen. FK838 war in der Lage die ADO-A1-vermittelte Reaktion des renalen Blutflusses sowohl auf exogenes als auch auf endogenes Adenosin zu antagonisieren.

Hydronephrosis is the most common reason for renal failure in childhood and it is also responsible for about 2% of all renal failures in adults. The blood-flow of the affected kidney is characterized by a distinct afferent vasoconstriction. Because, as one of many possible mediators, Adenosine had proved itself to be a potent afferent vasoconstrictor in the kidney, we examined in this study, whether exogenous or endogenous Adenosine affects the reduction of renal blood-flow in the hydronephrotic kidney. To induce an experimental hydronephrosis, an unilateral ureter-ligature (UUL) has been arranged in rats for 24 hours. The renal blood-flow (RBF) was measured with an electromagnetic flow-meter. To selectively block Adenosine-A1-receptors, a water-soluble antagonist (FK838) was used. For investigating the hemodynamic effects on endogenous Adenosine, the renal artery has been occluded for 30s and the post-occlusive RBF was measured. For investigating exogenous Adenosine, injections of doses from 0,01 – 100 nmol were applied through an intraaortal catheter. The resulting reduction of the renal blood-flow has been recorded. After 24 hours of UUL, the RBF dropped to an average of 65% of the initial value, and was with 2,43 ± 0,71 ml/min x g kidney weight significantly different from the control group with 3,75 ± 0,72 ml/min x g kidney weight. The Adenosine injections in animals with SHAM ligated ureters led to a maximal RBF drop by 49% whereas in UUL animals the RBF dropped by 85%. However the experiments on the post-occlusive reduction of the RBF showed no difference between the groups SHAM und UUL. Under monitored conditions the RBF did not change when FK838 was applied, but the vasoconstrictive effects of the kidney on exogenous and endogenous Adenosine were antagonized. Adenosine does not seem to be the mainly responsible mediator for the reduced RBF in the hydronephrotic kidney. However an increased sensitivity to exogenous Adenosine was found in the UUL kidney versus the control group. Concerning the post-occlusive reduction of the RBF between the groups there was no significant difference detectable with our methods. FK838 was potent to antagonize the ADO-A1-mediated reaction of the RBF as well on exogenous as on endogenous Adenosine.