Effektivität von Sulfadoxin-Pyrimethamin zur Behandlung symptomatischer, unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria bei Kindern im Alter zwischen 6-59 Monaten in Lambaréné, Gabun

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-42743
http://hdl.handle.net/10900/45527
Dokumentart: Dissertation
Date: 2009
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Grobusch, Martin P. (Prof. Dr. med.)
Day of Oral Examination: 2009-09-21
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Malaria , Gabun
Other Keywords: Sulfadoxin-Pyrimethamin , Effektivität , IPTi
Malaria , Gabon , Efficacy , Sulfadoxine-pyrimethamine , IPTi
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Inhaltszusammenfassung:

Malaria ist die wichtigste Tropenkrankheit der Erde. Ungefähr 40% der Weltbevölkerung sind von Infektionen bedroht. Die meisten davon leben im subsaharischen Afrika. Kinder im Alter zwischen sechs Monaten und fünf Jahren und schwangere Frauen gehören zu der Hauptrisikogruppe. Um sie besser vor Malariainfektionen zu schützen, wurden verschiedene präventive Maßnahmen getroffen. So wurde im Rahmen der 1998 gegründeten „Roll Back Malaria”-Initiative die Verbreitung von insektizid behandelten Moskitonetzen gefördert und das Indoorspraying als Vektorbekämpfung wiederentdeckt. Nach den Erfolgen des Intermittent Preventive Treatment in pregnancy (IPTp), bei dem Schwangere mehrere Dosen Sulfadoxin-Pyrimethamin während des zweiten und dritten Trimenons erhalten, wurde ebenfalls nach ähnlichen medikamentösen Präventionsmaßnahmen für Kinder gesucht. Im Rahmen des Impfprogrammes (EPI) sollen Kindern routinemäßig Antimalariamedikamente verabreicht werden, um ihre Morbidität und Mortalität zu senken. Sulfadoxin-Pyrimethamin, das schon einen festen Stellenwert im IPTp hat, scheint sich durch seine gute Verträglichkeit auch für das Intermittent Preventive Treatment in infants (IPTi) gut zu eignen. Die vorliegende SP-Effektivitätsstudie wurde durchgeführt, um mehr Informationen im Hinblick auf eine mögliche Einführung des IPTi in Gabun zu erhalten. Dazu wurde Kindern im Alter zwischen 6 und 59 Monaten mit unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria eine Einzeldosis SP gewichtsadaptiert verabreicht und die klinische und parasitologische Effektivität von SP innerhalb der nächsten 28 Tag nach WHO Protokoll evaluiert. Rekrudeszenzen wurden von Neuinfektionen durch Polymerase-Kettenreaktions (PCR)- Analyse unterschieden. Insgesamt wurden 530 Kinder zwischen 6 und 59 Monaten mit Fieber oder Fieberanamnese innerhalb der letzten 48 Stunden auf Malaria untersucht. 29 Kinder, die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten, wurden in der Studie aufgenommen. Die nach Protokoll geplante Partizipantenanzahl von 139 Kindern wurde nicht erfüllt, da sich aufgrund des Auftretens eines ETF, der zur weiteren Behandlung hospitalisiert werden musste, die Investigatoren in Rücksprache mit dem DSMB nach einer im Protokoll geplanten Zwischenanalyse gegen das Fortführen der Studie entschieden. Drei Kinder wurden zusätzlich im Verlauf der Studie ausgeschlossen. SP wurde von allen Studienteilnehmern gut vertragen und es traten keine medikamentenassoziierte Nebenwirkungen auf. Vergleichbar mit anderen Studien, die einen positiven Effekt von SP auf die Erythrozytenzahl im Blut festgestellt haben, ließ sich bei der Population nach Protokoll ein signifikanter Anstieg des Hämoglobins ab Tag 14 nachweisen. Zusätzlich wurde schon einen Tag nach Einnahme von SP eine signifikante Fieberreduktion festgestellt. Malariapigment wurde in 51% der dicken Tropfen in den Monozyten und nur in 7% der dicken Tropfen in den neutrophilen Granulozyten gefunden. Bei 81% der Partizipanten wurde erst nach SP-Gabe Gametozyten im dicken Tropfen nachgewiesen. Nach dem klinischen Bild konnte in der vorliegenden Studie ein Behandlungserfolg mit SP als Therapeutikum bei 65% der Kinder festgestellt werden. Nach PCR-Analyse reduzierte sich die Heilungsrate auf nur 46% bei einem 95%-Konfidenzintervall zwischen 29 - 65%. Die vorliegende Studie hat gezeigt, dass SP als Therapeutikum in Gabun nicht mehr geeignet ist und verstärkt auf die Umsetzung der im Jahre 2003 geänderten Therapierichtlinien geachtet werden muss, in denen ACTs bei unkomplizierter Falciparum-Malaria empfohlen werden. Nur so können auch bessere Aussagen über den Anstieg der Resistenzlage von SP durch Medikamentenverbreitung im Rahmen von präventiven Programmen getroffen werden. In wie weit die schlechte Effektivität als Therapeutikum Einfluss auf die Wirksamkeit von SP als präventives Medikament im Rahmen des IPTi hat, bleibt weiterhin offen. Der Einfluss scheint aber kleiner als erwartet zu sein. Weitere Studien sind notwendig, um diese Fragen näher zu untersuchen.

Abstract:

Malaria is one of the most important tropical diseases of the world. Around 40% of the world’s population is at risk of getting infected, most of them living in sub-Saharan Africa. Especially children between six months and five years of age and pregnant women belong to the high-risk group. Different preventive actions have been implemented to protect them against malaria. Within the “Roll Back Malaria” initiative from 1998 insecticide treated mosquito nets were dispensed and indoor spraying was rediscovered as a tool for vector control. With the success of the Intermittent Preventive Treatment in pregnancy (IPTp), where pregnant women receive several doses of Sulfadoxine-Pyrimethamine during the second and third trimenon, a similar preventive treatment was seeked for children. During the Expanded Programme on Immunization (EPI) children shall receive Antimalarials to lower their mortality and morbidity. Sulfadoxine-Pyrimethamine, which is the drug of choice in the IPTp, also seems to be a suitable drug for the Intermittent Preventive Treatment in infants (IPTi) due to its compatibility. The present study was conducted to get more information about the efficacy of SP regarding the possible implementation of IPTi in Gabon. Children in the age between six months and five years infected with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria received a single dose of SP adapted to weight. The clinical and parasitological efficacy of SP was then evaluated for the next 28 days according to the WHO protocol. Recrudescences were distinguished from new infections using polymerase chain reaction. In total 530 children in the age between 6 and 59 months with fever or a history of fever in the last 48 hours were examined for malaria. 29 children, who have met the inclusion and exclusion criteria, were enrolled in the study. The initially planned number of 139 participants was not achieved as one child developed an ETF and had to be hospitalized. Considering this and the results of a planned interim analysis, the investigators decided to stop the study in accordance with the DSMB. Additionally three children were excluded in the course of the study. SP was well tolerated by all study participants and there were no treatment associated side effects. Similar to other studies, which had shown a positive effect of SP on the number of Erythrocytes in the blood, the per protocol population showed a significant increase of haemoglobin levels from day 14. Additionally, a significant reduction of fever was seen one day after treatment. Malaria pigment was found in monocytes in 51% of the thick smears, but in neutrophiles only in 7% of the thick smears. In 81% of the participants gametocytes were found in the thick smears only after SP-treatment was started. Clinically 65% of the children showed positive therapeutic outcome after the treatment with SP. The PCR corrected cure rate was found to be 46% only with a confidence interval from 29%-65%. The present study has shown that SP is not a suitable therapeutic treatment against malaria in Gabon any more. The new treatment guidelines from 2003, which advise ACTs in case of an uncomplicated malaria infection, should be realised. More proper evidence about the increase of the resistance against SP due to preventive programmes could be published afterwards. It is not clear yet, if the poor efficacy of SP as a treatment has an influence on the efficacy as preventive medication in the IPTi. The influence seems to be smaller than expected. More studies are necessary to answer this question.

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