Das Ovarialkarzinom - Einfluss von etablierten und nicht etablierten Risikofaktoren zur Abschätzung der Prognose hinsichtlich Rezidivierung und Langzeitüberleben

Abstract

Das Ovarialkarzinom steht an 7. Stelle der malignen Tumoren der Frau. Es hat eine Inzidenz von 23/100.000 Frauen und stellt mit einer Mortalität von 14,5/100.000 die häufigste Todesursache durch gynäkologische Malignome dar. Die Inzidenz steigt mit dem Alter und liegt bei Frauen zwischen 50 und 75 Jahren bei 50/100000. Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Risikofaktoren für das Auftreten einer lymphogenen Metastasierung darzulegen sowie deren Einfluß auf das Überleben zu zeigen.

Krankengut und Methodik Ausgewertet wurden die Daten von 271 Patientinnen, die zwischen Januar 2000 und Juni 2007 an der Frauenklinik wegen eines Ovarialkarzinoms operiert worden waren. Alle Patientinnen, die sich nicht im Stadium Ia befanden, wurden einer adjuvanten Chemotherapie zugeführt. Für die Berechnung der Überlebenszeiten wurde die Kaplan-Meier-Methode verwendet, zur Berechnung von Unterschieden der student t-test und der Mann Whitney-Test. Als Signifikanzlevel wurde ein p < 0.05 verwendet.

Ergebnisse: Der Altersmedian betrug 60,7 Jahre. Bei 66% wurde eine Adnexektomie, Hysterektomie sowie Omentektomie mit pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie durchgeführt; bei 15% wurde eine pelvine Lymphonodektomie durchgeführt. Bei 17% der Patientinnen wurde wegen eines reduzierten Allgemeinzustandes bzw. nicht möglicher Reduktion des Tumorgewebes auf <2 cm auf die Lymphonodektomie verzichtet. Ein Tumorrest >2cm wurde nie im Frühstadium, jedoch bei 97,4% in Stadium III/IV belassen (p<0,0001). Signifikant häufiger mußten bei serösen Tumoren Tumorreste belassen werden (p=0,015). Während im Median in FIGO I/II CA-125- Werte von 94 U/l gemessen wurden, war der Median im Stadium FIGO III/IV 513 U/l (P< 0,001): ein erhöhter CA-125 Spiegel kann auf ein fortgeschrittenes Stadium hinweisen. Ebenso ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Tumormarker und Grading darlegen. Zusätzlich zeigte sich bei Patientinnen, bei denen keine R0- Resektion durchgeführt werden konnte, im median deutlich erhöhte Tumormarker. Siginifikant häufiger zeigten sich Lymphknotenmetastasen bei serösen Karzinomen (54%) als bei nichtserösen Karzinomen (32%, p=0,037), in weiter fortgeschrittenen Stadien (p<0,001) sowie bei schlechterem Grading (p<0,0001). Beim Auftreten von Rezidiven zeigte sich ein signifikanter Einfluß des Tumorstadiums: im Stadium FIGO I/II wurde in 24,3%, in FIGO III/IV in 66,4% ein Rezidiv diagnostiziert (P< 0,0001). Hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens zeigte sich mit steigendem Stadium eine signifikant schlechtere Prognose (p<0,0001). Ebenso ließ sich ein signifikanter Einfluß eines belassenen Tumorrestes auf das Überleben (p=0,001) sowie das rezidivfreie Überleben nachweisen (p=0,001). Beim stadienabhängigen Vergleich des Überlebens zeigt sich ein signifikant längeres Überleben, wenn eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt worden war. Bei Patientinnen ohne Lymphknotenbefall zeigt sich ein signifikant besseres Überleben als mit Lymphknotenbefall (p<0,0001).

Diskussion Die Prognose verschlechtert sich mit fortschreitendem Stadium: die 5JÜR in Stadium I liegt bei 60-90%, in Stadium II bei 40-70%; in Stadium III jedoch lediglich bei 4-15%. Im untersuchten Krankengut hatte das Grading einen signifikanten Einfluß auf das rezidivfreie Überleben (p=0,002). Zusätzlich hat ein verbliebener Tumorrest einen signifikanten Einfluß auf das Überleben. Ziel der Operation muß eine R0-Resektion sein. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte ein prognostischer Einfluß des CA-125 Spiegels gezeigt werden. Mit fortschreitendem Stadium und zunehmender Entdifferenzierung zeigt sich ein Anstieg des CA-125 und dieser kann somit als relevanter Marker für die Abschätzung des Tumorstadiums präoperativ wie auch für die Prognose angesehen werden. Anhand der vorliegenden Arbeit konnte mit steigendem Stadium wie auch bei zunehmender Entdifferenzierung ein signifikanter Anstieg der lymphogenen Metastasierung nachgewiesen werden. Unabhängig vom Tumorstadium ließ sich bei Patienten nach Lymphonodektomie ein signifikanter Überlebensvorteil nachweisen; desweiteren zeigte sich ein stärkerer Überlebensvorteil, wenn eine pelvine und paraaortale vs einer alleinigen pelvinen Lymphonodektomie durchgeführt wurde.

Schlußfolgerung Die Operation mit dem Ziel der R0- Resektion bleibt die Grundlage der Therapie des Ovarialkarzinoms und sollte, sofern mit Tumorrest kleiner gleich 1cm operiert werden kann, eine systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie beinhalten. Gefolgt werden sollte sie von einer Chemotherapie im Rahmen von Studein. Der wichtige Stellenwert der Lymphonodektomie muss in Zukunft an Hand prospektiver Studien untersucht werden.

Introduction Ovarian cancer is the 7th leading malignant tumor in women with an incidence of about 23/100.000; with 14,5 deaths /100.000 ovarian cancer is the first leading cause of deaths in malignant gynecologic tumors. With increasing age the incidence is rising: in the age group of women between 50 and 75 years the incidence is about 50/100000. Aim of the study was to show risk factors for the occurrence of metastases to lymphnodes and to illuminate its impact on survival.

Material and method The data of 271 patients who were operated in the department of gynecology between January 2000 and June 2007 due to ovarian cancer were evaluated. Statistical analysis was performed using SPSS software. Survival curves were calculated using Kaplan–Meier analysis and the log-rank test. Significance level was defined as p<0.05.

Results Median age in the patiens was 60,7 years. In 66% an adnexectomy, hysterectomy including a resection of the greater omentum as well as pelvic and paraaortic lymphonodectomy; in 15% of cases only a lymphonodectomy of pelvic lymphnodes was performed. In 17% of cases, there was, due to impaired general condition or because of the impossibility to reduce the tumor load to a mass less than 2 cm, the operation was perfomed without lymphonodectomy.

In no case of early tumor stage residual tumor of more than 2cm size had to be left over; this was in strong contrast to late stages (stage III/IV) where in 20,4% of cases residual tumor of more than 2 cm had to be left (p<0,0001). Furthermore, in serous cancer there was significantly more often residual tumor to detect (p=0,015). Medain levels of the tumor marker CA-125 levels in stage FIGO I/ II were about 94 U/l compaired to median levels of 513 U/l in progressed stages (FIGO III/IV, P< 0,001): this finding underlines that elevated levels can indicate a progressed stage. Furthermore, there was a significant correlation between the levels of tumor marker and tumor grading. Additionally, in patients in whom no tumor free resection margins could be acheived, CA-125 levels were significantly elevated. In serous cancers the prevalence of lymphnode metastases was significantly elevated (54%) in contrast to non- serous cancers (32%, P= 0,037); furthermore, worse grading (P< 0,0001) and progressed stages (P< 0,001) were significantly correlated with an increased number of lymphnode metastases. Tumor stage had a significant influence on the risk for tumor relapse: while in FIGO I/II in 24,3% a tumor relapse was diagnosed, in 66,4% of cases in stage FIGO III/IV was diagnosed (P< 0,0001). With increasing stage the survival was significantly worse (p<0,0001). Residual tumor had a significant influence on survival (p=0,001) as well as on disease free survival (p=0,001). In patients with a lymhonodectomy of pelvic and paraaortic lymphnodes the survival was significablty better than in patients without lymphnode resection or only resection of pelvic lymphnodes. Patients without metastases in lymphnodes presented with a significant better survival compared to patients with lymphnodes metastases (p<0,0001).

Discussion In advanced stages the prognosis is worse: while in stage FIGO I there are 5-year survival rates of 60-90% reported, in stage II 40-70% and only 4-15% in stage III. Grading oft he tumor had a significant influence on disease free survival (p=0,002). As patients with remaining tumor had a significant worse survival, the aim of the operation in ovarian cancer patients has to get tumor free resection margins. The data of the present paper could show a significant influence of CA-125 levels on prognosis. With increasing tumor stages and worse grading there was an increase in tumor markes CA- 125 present: we therefore state, that this is a relevant marker to predict tumorstage preoperatively as well as for prognosis. Our data show that with worse stage and grading the risc for dissemination of metastases to lymphnodes is increasing. Patients with lymphonodectomy had a significant better survival than patients, in whom no lymphonodectomy was perfomed, irrespective of tumor stage; patients after a combined pelvic and para-aortic lymphonodectomy showed better survival rates than patients after pelvic lymponodectomy.

Conclusion The aim of the operation in patients suffering from ovarian cancer has to be a curative resection without leaving tumor mass. If the remaining tumor mass is less than 1 cm the operation should include a lymhonodectomy of pelvic and para-aortic lymphnodes; afterwords patients should receive chemotherapy. The significane of lymhonodectomy has to be examined in prospective randomized controlled studies.