Regulation der ionotropen AMPA-Rezeptoren GluR1, GluR2, GluR3 und GluR4 durch die Serum- und Glukokortikoid-abhängige Kinase SGK und die Proteinkinase PKB

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-42103
http://hdl.handle.net/10900/45507
Dokumentart: Dissertation
Date: 2009
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Lang, Florian (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2006-11-28
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Krallenfrosch
Other Keywords: AMPA , Xenopus Oozyten , Glutamatrezeptor , Synaptische Übertragung , Elektrophysiologie
Glutamat rezeptor , Synaptic Transmission , Electrophysiology
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Inhaltszusammenfassung:

Mit dieser Arbeit konnten Aufschlüsse über die Rolle der Serum-und Glukokortikoid-induzierten Kinase SGK auf die Regulation der AMPA-Rezeptoren gewonnen werden: GluR1-Ströme werden durch SGK2, SGK3 und Stargazin erhöht. GluR2-Ströme werden durch SGK1, SGK3 und PKB reduziert. GluR3-Ströme werden durch SGK1, SGK2 und SGK3 reduziert. GluR4c-flop-Ströme werden durch keine der Kinasen verändert. Die Ströme des heteromeren Komplexes GluR1 + GluR2(Q) werden nicht durch eine der Isoformen der SGK verändert. Das bedeutet, dass GluR2(Q) den stimulierenden Effekt der SGK2 und SGK3 auf den Strom von GluR1 aufhebt. Die Ströme des heteromeren Komplexes GluR1 + GluR2 werden durch SGK1 und SGK3 erhöht und durch PKB reduziert. Die Ströme des heteromeren Komplexes GluR1 + GluR3 werden nicht durch SGK3 verändert. Bei keinem der untersuchten AMPA-Rezeptoren wurde die Agonistenwirksamkeit oder die Ionenselektivität durch SGK verändert. Die genaue Funktionsweise der SGK Regulation ist für die verschiedenen AMPA-Rezeptoren unterschiedlich. Die Regulation der AMPA-Rezeptoren erfolgt vermutlich indirekt, da sie keine Phosphorylierungssequenzen für SGK enthalten. Die Regulation erfolgt nicht durch funktionelle Veränderungen und kommt daher wahrscheinlich durch einen vermehrten oder verminderten Einbau der Rezeptoren in die Membran zustande. Durch die gezeigte Beteiligung der SGK an der Regulation der AMPA-Rezeptoren, ist auch ein Einfluss der SGK auf die Pathophysiologie zahlreicher neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen wahrscheinlich. Trotz dieser Ergebnisse bleiben über das genaue Interaktionsmuster von SGK und den AMPA-Rezeptoren viele Fragen offen. Antworten dazu fanden sich nur ansatzweise, wie z.B. dass SGK3 und Stargazin zwar beide GluR1 stimulieren, aber dafür nicht den gleichen Signalweg benutzen, oder wie in anderen Arbeiten gezeigt wurde, dass GluR1 Trafficking RAB11 abhängig ist. Ziel weiterer Arbeiten wird es jetzt sein, diese Interaktionsvorgänge näher zu beleuchten und eventuelle Proteine, die in diese Regulationsvorgänge involviert sind, zu identifizieren und zu charakterisieren.

Abstract:

Phosphatidylinositol 3 kinase ( PI3-kinase ) is activated during and is required for hippocampal glutamate receptor-dependent long-term potentiation.It mediates the delivery of AMPA receptors to the neuronal surface. Among the downstream targets of PI3-kinase are three members of the serum- and glucocorticoid-inducible kinase family, SGK1, SGK2 and SGK3. Proteins were expressed in Xenopus oocytes by injection of complementary RNA ( cRNA ) encording AMPA receptors and SGK isoforms. In oocytes expressing GluR 6 days after cRNA injection, glutamate induced an inward current , which was increased or decreased by coexpression of the different SGK isoforms. Xenopus oocytes expressing the AMPA subunit GluR1, we show that SGK3, and to a lesser extent SGK2, but not SGK1, increase glutamate-induced currents by increasing the abundance of GluR1 protein in the cell membrane. We further show SGK3 mRNA expression in the hippocampus by RT-PCR and in situ hybridization. According to Western blotting, the hippocampal abundance of GluR1 is significantly lower in gene-targeted mice lacking SGK3 than in their wild-type littermates. The present observation disclose a novel mechanism in the regulation of GluR1.

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