Etablierung eines Wachstumsmodells und Analyse pathobiologischer Einflussfaktoren zur Optimierung der Versorgung von Patienten mit hormoninaktivem Hypophysenadenom

Abstract

ZIELSETZUNG: Es ist noch immer nicht bekannt, nach welchem Wachstumsmuster Hypophysenadenome über Jahre hinweg wachsen. Die Zielsetzung dieser Arbeit war es, ein Wachstumsmodell für inaktive Hypophysenadenome zu etablieren. Weiterhin analysierten wir den Einfluss pathobiologischer Faktoren auf das Tumorwachstum und die Invasivität, um Schlussfolgerungen bezüglich ihres Stellenwertes bei der Versorgung und Behandlung von Patienten zu ziehen. METHODIK: Unter 216 Patienten, die an der Universität Freiburg oder Tübingen von Januar 1998 bis Februar 2006 an einem inaktiven Hypophysenadenom operativ behandelt wurden, wurden 52 ausgewählt, die zwei oder mehr hochwertige neuroradiologische Verlaufsbeobachtungen erhalten hatten. Die Tumorvolumina wurden mittels einer stereologischen Methode, basierend auf dem Cavalieri Prinzip, berechnet. Bei 15 Patienten mit fünf oder mehr Untersuchungen wurde geprüft, welches Modell (linear, logistisch und exponentiell) das Adenomwachstum am besten beschreibt. Die TVDT (Verdopplungszeit des Tumorvolumens) wurde auf Grundlage der exponentiellen Wachstumskinetik berechnet. Das operativ entfernte Adenomgewebe wurden unter Verwendung des monoklonalen Antikörpers Mib-1 gegen Ki-67, genutzt als Proliferationsmarker, immungefärbt. Der Ki-67 LI (labelling index) wurde berechnet, indem man die Ki- 67 positiv markierten Zellen durch die Gesamtzellzahl des Gewebeabschnittes teilte. Der Einfluss der Variablen Rezidiv/1.OP, Geschlecht, Alter und intraoperative und neuroradiologische Invasivität wurde bezüglich des Adenomwachstums statistisch analysiert. Die statistischen Analysen wurden mittels Programmpaket SPSS 15.0 für Windows durchgeführt. ERGEBNISSE: 15 Adenome wurden in einem Zeitraum von im Mittel 7,4 Jahren (Spannweite 2,3-11,9 Jahre) beobachtet. Die Wachstumskinetik konnte durch ein exponentielles Modell (neun Patienten) oder ein logistisches Modell (fünf Patienten) mit initial exponentiellem Wachstum gefolgt von einer Wachstumsverlangsamung beschrieben werden. Einer der Tumoren blieb in seiner Größe konstant. Keines der Adenome zeigte beschleunigtes Wachstum. Insgesamt konnte das lineare Modell die Wachstumskinetik inaktiver Hypophysenadenome nicht beschreiben. Pathobiologische Einflussfaktoren von Hypophysenadenomen wurden an einem Kollektiv von 15 weiblichen und 33 männlichen Patienten eines mittleren Alters von 58,4 Jahren (Spannweite 30,4-79,8 Jahre) mit 36 verlaufsbeobachteten Rezidiven und 12 Primäradenomen untersucht. Wir konnten statistisch signifikant zeigen, dass ein höherer Ki-67 LI und eine geringere TVDT mit jüngerem Patientenalter korrelierten. Die Gruppe der Patienten jünger 40 Jahre zeigte statistisch signifikant aggressiveres Tumorwachstumsverhalten. Der Ki-67 LI war der stärkste Prädiktor der unabhängigen Variable TVDT, gefolgt vom Alter und dem Vorliegen eines Rezidivs. Zwischen der Invasivität und dem Tumorvolumen unter neun sicher invasiven und 16 sicher nicht invasiven Adenomen wurde ein signifikanter Zusammenhang gezeigt. Der Ki-67 LI und die TVDT hatten keinen Einfluss auf den invasiven Charakter inaktiver Hypophysenadenome. SCHLUSSFOLGERUNG: Unsere Studie zeigt, dass das Wachstum von inaktiven Hypophysenadenomen mittels definierter Wachstumsmodelle beschrieben werden kann. Das Wissen über die Wachstumskinetik und über den Zusammenhang zahlreicher pathobiologischer Faktoren hat Auswirkungen auf die klinische Praxis und hilft, Pläne für Folgeuntersuchungen anzupassen. Individuelles Tumorwachstum basierend auf exponentieller Wachstumskinetik kann für jeden einzelnen Patienten berechnet werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass besondere Aufmerksamkeit auf junge Patienten gelegt werden muss.

OBJECTIVE: It is still unknown how individual pituitary adenomas grow over years. The objective of this study was to define a growth model for non-functioning pituitary adenomas. Furthermore, the influence of pathobiological factors on tumour growth and invasiveness was analysed to draw conclusions concerning their role in patient’s medical care and treatment. METHODS: Among 216 patients with non-functioning pituitary adenomas, who underwent a surgical procedure at the University of Freiburg or Tübingen from January 1998 till February 2006, 52 patients who had undergone two or more serial high-quality neuroradiological examinations were identified. Tumour volumes were assessed using a stereological method based on the Cavalieri principle. The tumour growth of 15 patients with five or more examinations was fitted to different growth models (linear, logistic and exponential). The tumour volume doubling time (TVDT) was calculated taking the exponential growth model as the basis. The surgically removed adenoma tissue was immunostained for Ki-67, used as a proliferative marker, using the monoclonal antibody Mib-1. The Ki-67 LI (labelling index) was calculated by dividing Ki- 67 positively marked cells by the total amount of cells in the inspected part of the tissue. The influence of the variables recurrence, gender, age and intraoperative and neuroradiological invasiveness on tumour growth was statistically analysed. The statistical analysis was performed using the software package SPSS 15.0 for windows. RESULTS: 15 adenomas were observed during a median observation period of 7.4 years (range: 2.3-11.9 years). Growth kinetics could be described by an exponential model (nine patients) or by a logistic model (five patients) with initial exponential growth followed by a deceleration of growth. One tumour remained unchanged in size. None of the adenomas showed accelerated growth. Overall, the linear growth model was not suitable to describe the growth kinetics of non-functioning pituitary adenomas. Influencing factors related to the pathobiology of pituitary adenomas were analysed within a collective of 15 female and 33 male patients at a median age of 58.4 years (range 30.4-79.8 years) who had serial imaging studies for 36 recurrent tumours and 12 newly diagnosed tumours. We showed that a higher Ki-67 LI and a lower TVDT were significantly correlated to a younger patient’s age. The group of patients which were younger than 40 years showed significantly more aggressive tumour growth characteristics. The Ki-67 LI was the strongest predictor of the independent variable TVDT, followed by the variables age and recurrence. Moreover a significant relationship was demonstrated between invasiveness and tumour volume among nine definitely invasive and 16 definitely non-invasive adenomas. The Ki-67 LI and the TVDT showed no influence on the invasive character of non-functioning pituitary adenomas. CONCLUSIONS: Our study reveals that the growth of non-functioning pituitary adenomas can be described by distinct growth models. The knowledge of growth dynamics and of the coherence of various pathobiological factors has implications for clinical practice and helps to adjust scanning protocols for follow-up investigations. Individual tumour growth taking the exponential growth model as the basis can be calculated for each patient. Due to our results special attention has to be given to young patients.