Proteasom-Inhibition überwindet die Resistenz von Nierenzellkarzinom-Zelllinien gegenüber PPARgamma-Aktivierung

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-41676
http://hdl.handle.net/10900/45490
Dokumentart: Dissertation
Date: 2009
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Brossart, Peter (Prof. Dr. med.)
Day of Oral Examination: 2009-08-03
DDC Classifikation: 570 - Life sciences; biology
Keywords: Proteasom , Apoptosis , Hypernephrom
Other Keywords: PPARgamma , Signalwege
Proteasome , PPARgamma , Apoptosis , RCC , Cell Signaling
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Inhaltszusammenfassung:

Die Aktivierung von PPARgamma, einem Transkriptionsfaktor der Hormon-Rezeptor-Superfamilie, führt zu Inhibition der Proliferation und des Zellwachstums und Induktion von apoptotischem Zelltod in einer Vielzahl von Tumoren. Da beobachtet werden konnte, dass PPARgamma in verschiedenen Tumorproben von Nierenzellkarzinom (NZK)-Patienten überexprimiert ist, wurden die Auswirkungen von PPARgamma-Aktivierung auf NZK-Zelllinien untersucht. Die Zelllinien A498, CAKI-2 und MZ1774 wurden mit dem hochaffinen PPARgamma-Agonisten Troglitazone inkubiert und die Auswirkungen auf verschiedenen zellulären Ebenen analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass die Inkubation der Zellen mit Troglitazone zu einer verminderten Sekretion des im NZK überexprimierten autokrinen Wachstumsfaktor IL-6 führt, begleitet von einer Inhibition des MAP-Kinase Signalweges und einer reduzierten nukleären Expression der Transkriptionsfaktoren HIF1alpha und NF-kappaB. Außerdem hat die Inkubation der Zellen mit Troglitazone zu einer verminderten Expression der anti-apoptotischen Moleküle Bcl-XL, Survivin und Mcl-1 geführt. Diese Effekte traten nicht auf Grund von Apoptose auf, da CAKI-2- und MZ1774-Zellen fast resistent gegenüber apoptotischem Zelltod waren. Vor kurzem wurde gezeigt, dass der Proteasom-Inhibitor Bortezomib die PPARgamma-Aktivität in malignen Zellen erhöhen kann indem es seine Degradierung durch dass Proteasom verhindert wird und RXR-Rezeptoren hochreguliert werden. Außerdem können beide Substanzen apoptotischen Zelltod über endoplasmatischen Stress auslösen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Bortezomib und Troglitazone die Apoptoseinduktion auch in denjenigen Zelllinien erhöht, die resistent gegenüber den einzelnen Substanzen sind. Dieser Effekt wurde von einer verstärkten Inhibition des MAPK-Signalweges, der Sekretion von Wachstumsfaktoren und der Expression von antiapoptotischen Molekülen begleitet. Außerdem führte die kombinierte Inkubation zu einer verstärkten Induktion von endoplasmatischem Stress. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Kombination von PPARgamma-Aktivierung und Proteasom-Inhibition ein neuer interessanter Ansatzpunkt für die Therapie von behandlungsresistenten Nierenzellkarzinom-Patienten darstellt.

Abstract:

The activation of PPARgamma, a transcription factor of the hormone receptor superfamily, leads to inhibition of proliferation and cell growth and to induction of apoptosis in a variety of tumors. We found PPARgamma to be overexpressed in tumor samples of renal cell carcinoma (RCC) patients and subsequently analyzed its effects on RCC cells. The cell lines A498, CAKI-2 and MZ1774 were incubated with the high affinity PPARgamma agonist troglitazone and the effects were analyzed on different cellular levels. We could show that the incubation of the cells with troglitazone lead to a reduced secretion of the autocrine growth factor IL-6 due to inhibition of MAP kinase signaling and reduced nuclear expression of the transcription factors NF-kappaB and HIF1alpha. Furthermore, treatment of the cells with troglitazone leads to a reduced expression of the antiapoptotic molecules Bcl-XL, Survivin and Mcl-1. These effects did not occur due to apoptosis induction because CAKI-2 and MZ1774 cells were almost completely resistant towards induction of apoptotic cell death. Recently it was shown that the proteasome inhibitor bortezomib can increase the activity of PPARgamma by inhibiting its proteasomal degradation and upregulates RXR-receptors. Furthermore both substances were shown to induce apoptotic cell death by initiating endoplasmatic stress. Here we could show that the combination of bortezomib and troglitazone leads to apoptosis induction even in the cell lines resistant to one substance alone. This effect was accompanied by an increased inhibition of MAPK signaling, secretion of growth factors and expression of antiapoptotic molecules. Furthermore, the combined treatment leads to an increased induction of endoplasmatic stress. The combination of PPARgamma activation and proteasome inhibition may therefore represent a new interesting aspect for the therapy of treatment resistant tumors.

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