Effekt der Cysteinyl-Leukotriene auf die intrazelluläre Kalziumfreisetzung und Proliferation bei der akuten Leukämie

Abstract

In vorhergehenden Arbeiten wurde gezeigt, dass der G-Protein-gekoppelte Rezeptor (GPCR) CysLT1, welcher inflammatorische Lipidmediatoren (Cysteinyl-Leukotriene) bindet, in unreifen hämatopoetischen und Tumorzellen (z.B. Kolonkarzinom) exprimiert wird. In der vorliegenden Studie analysierten wir primäre leukämische Zellen von 19 Patienten mit neu-diagnostizierter akut myeloischer Leukämie in Bezug auf den Effekt von Cysteinyl-Leukotrienen auf den Rezeptor CysLT1. So zeigte sich bei allen AML-Zellen eine intrazelluläre Kalziumfreisetzung durch den Liganden LTD4. Die größten Effekte konnten bei AML der FAB-Gruppe M1 gesehen werden. Außerdem gab es eine signifikant positive Korrelation zwischen der Kalziumfreisetzung und der Expression von CD34 und CD 117 (c-kit), welche zeigten, dass eine hohe CysLT1 Expression mit einem AML-Phänotyp korreliert, welcher den normalen hämatopoetischen Vorläuferzellen ähnelt. Die Inkubation von myeloischen leukämischen Zelllinien (z.B. KG1a) und primären AML-Blasten mit dem spezifischen CysLT1 Antagonisten MK-571 bewirkte keine Reduktion der Vitalität im Sinne einer autokrinen Regulation. Wir kommen zu dem Schluss, dass Cysteinyl-Leukotriene auf den CysLT1-Rezeptor von akut myeloischen Zellen einen Effekt haben. Daher könnten CysLT1 Antagonisten, die schon in der Allergietherapie eingesetzt werden, eventuell die Effektivität der antileukämischen Therapie verbessern.

Previous studies demonstrated that the G protein-coupled receptor cysLT1, which recognizes inflammatory lipid mediators such as cysteinyl-leukotrienes, is expressed in immature hematopoietic and tumor cells (eg. colon carcinoma). In the present study we analyzed leukemic blasts from 19 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) for the effect of Cysteinyl-leukotrienes (LTD4) on the receptor cysLT1. We found intracellular calcium fluxes in all AML cells induced by the LTD4 ligand. The strongest effects were seen in AML FAB M1. Furthermore, there was a positive correlation between the calcium fluxes and the expression of CD34 and CD 117 (c-kit), indicating that a high CysLT1 expression corresponds to an AML phenotype resembling normal hematopoietic progenitor cells. The incubation of myeloic leukemic cell lines such as KG1a and primary AML blasts with MK-571 as a specific antagonist did not reduce the viabilitiy. We conclude that cysteinyl-leukotrienes have an effect on cysLT1 of acute myeloid leukemic cells. Therefore, cysLT1 antagonists, which are already used in the therapy of allergies, may also improve the effectiveness of antileukem