Modulation of Alzheimer’s Pathology in Transgenic Mouse Models

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-40758
http://hdl.handle.net/10900/45465
Dokumentart: Dissertation
Date: 2009
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Jucker, Mathias (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2003-09-30
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Alzheimer-Krankheit , Amyloid
Other Keywords: Transgene Mausmodelle , Tau
Alzheimer’s disease , Transgenic mouse models , Amyloid , Tau
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Inhaltszusammenfassung:

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, welche die höchste Prävalenz unter den Demenzen aufweist. Die neuropathologischen Erkennungszeichen der AK bestehen aus extrazellulären Ablagerungen des Amyloid-ß-Peptids (Aß) und neurofibrillären Bündeln aus filamentösen Aggregaten des hyperphosphorylierten Proteins Tau. Zur näheren Untersuchung der Alzheimer Pathogenese wurden transgene Mäuse generiert, welche das mutierte humane Amyloid Precourser Protein (APP) und/oder Presenilin1/2 (PS1/2) überexprimieren. Die Mausmodelle zeigen altersahängige Abladerungen von Aß im Parenchym sowie in den Blutgefäßen. Diese Modelle sind durch altersabhängige parenchymale und vaskuläre Ablagerungen von Aß im Gehirn und dessen Blutgefässen (zerebrale Amyloidangiopathie) in Form von Plaques und vaskulärem Amyloid gekennzeichnet und gehen mit amyloid-assoziierter Neuroinflammation, dystrophen Neuriten und synaptischer Dysfunktion einher. Andere Aspekte der AK, wie die neurofibrillären Bündel, können nur anhand transgener Mausmodelle, in welchen mutiertes Tau überexprimiert wird, untersucht werden. Das erste Ziel dieser Arbeit war den potenziell hemmenden Effekt von murinem Aß auf die Ablagerung von humanem Aß zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden doppeltransgene APP/PS1-Mäuse auf einem C57BL/6-Hintergrund mit APP/PS1-Mäusen auf APP-null-Hintergrund verglichen. Vergleichende ultrastrukturelle und biochemische Analysen dieser beiden Mauslinien deuten auf eine Integration von murinem Aß in Ablagerungen von humanem Aß hin. Überraschender Weise wurde ein Anstieg der absoluten Menge an humanem Aß in APP/PS1-Mäusen auf APP-null-Hintergrund im Vergleich zu APP/PS1-Mäusen auf Wildtyp-Hintergrund festgestellt. Hinsichtlich Lokalität und Beginn der Aß-Ablagerung, amyloid-assoziierter Neuroinflammation sowie Neurodegeneration wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Linien festgestellt. Da sich kein Unterschied in Expression und Prozessierung von APP zwischen den beiden Linien erkennen ließ, deuten diese Ergebnisse daraufhin, dass murines Aß mit der Ablagerung von humanem Aß beeinflusst wird. Es lässt sich jedoch bis zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausschließen, dass trotz identischer Haltungsbedingungen genetische Unterschiede zwischen den beiden Mauslinien zu diesen Ergebnissen geführt haben. Das zweite Ziel der Arbeit war die Wechselwirkung von Aß-Ablagerungen und Tau-Läsionen in transgenen Maus-Modellen zu untersuchen. Hierfür wurden doppeltransgene APP/PS1-Mäuse mit Mäusen, welche P301S-mutiertes Tau Protein exprimieren, gekreuzt. Während sich bei diesen tripeltransgenen Mäusen kein Unterschied zur doppeltransgenen APP/PS1-Linie bezüglich der Ablagerung von Aß zeigt, konnte eine stärke Ausprägung der Tauopathie im Vergleich zu einfachtransgenen P301S-Wurfgeschwistern, welche als Kontrolle dienten, gezeigt werden. Diese Resultate weisen auf eine mechanistische Interaktion zwischen Aß und Tau hin, was folglich in einer Bildung von neurofibrillären Bündeln resultiert. Dies bekräftigt wiederum die Hypothese, dass Aß eine ursächliche Rolle in der Pathogenese der AK spielt.

Abstract:

Alzheimer’s disease (AD), a progressive neurodegenerative disorder, is the most common cause of dementia. The neuropathological hallmarks of AD include extracellular deposits of the amyloid-ß peptide (Aß) and neurofibrillary tangles, composed of filamentous aggregates of hyperphosphorylated tau protein. To study AD pathogenesis, transgenic mice that overexpress human mutated amyloid precursor protein (APP) and/or mutated presenilin1/2 (PS1/2) have been generated. These models exhibit age-related deposition of Aß in the brain parenchyma (amyloid plaques) and in the vasculature (cerebral amyloid angiopathy), and reveal amyloid-associated neuroinflammation, neuritic dystrophy, and synaptic dysfunction. Other characteristics of AD, such as neurofibrillary tangles, are only satisfactorily reproduced in transgenic mouse models that overexpress mutated tau protein. The first objective of the present work was to study the potential inhibitory effect of murine Aß on human Aß deposition. To this end APP/PS1 double transgenic mice on a wild-type C57BL/6 background have been compared with APP/PS1 mice on an App-null background. Comparative ultrastructural and biochemical analysis of these two mouse lines suggested incorporation of mouse Aß in the deposition of human Aß. Surprisingly, an increase of total human Aß levels in APP/PS1 mice on an App-null background compared to APP/PS1 mice on a wild-type background has been found. No differences in the site of Aß deposition, age of onset, and amyloid-associated neuroinflammation, and neurodegeneration between the two lines have been observed. Since APP expression and processing was not different between the two lines, the findings suggest that murine Aß interferes with the deposition of human Aß. However, at this point we cannot exclude that the results might be confounded by a selected genetic difference between these two separately maintained lines (albeit in the same environmental conditions). The second objective was to investigate the interaction between Aß deposits and tau lesions in transgenic mouse models. APP/PS1 double transgenic mice were crossed with mice expressing P301S mutant tau protein. While Aß deposition in this triple transgenic line was not different from the double APP/PS1 transgenic line, triple transgenic mice exhibited enhanced neurofibrillary tangle pathology compared to single P301S transgenic littermate control mice. These findings suggest a mechanistic interplay between Aß and tau that leads to neurofibrillary tangle formation and provide support for the hypothesis that Aß is the causative factor in AD pathogenesis.

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