Beeinflussung der Thrombozyten- und Leukozytenaktivierung sowie die Auswirkungen auf das Gerinnungs- und Komplementsystem durch Nichtbeschichtete und Sirolimusbeschichtete Koronarendoprothesen

Abstract

Die Koronare Herzkrankheit (KHK) gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Neben der medikamentösen Therapie stehen vor allem die Dilatation der betroffenen Koronargefäße mittels perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) und das Einsetzen von Koronarendoprothesen, den so genannten Stents, im Vordergrund. Allein in Deutschland werden jährlich über 150.000 Koronarinterventionen vorgenommen, wobei in zirka 80% der Fälle ein oder mehrere Stents implantiert werden. Die Erfolgsaussichten werden aber leider häufig durch das Auftreten von akuten/subakuten und späten Stentthrombosen oder Restenosen gemindert. Daher gibt es seit einigen Jahren medikamentös beschichtete Stents auf dem Markt, die gerade diese postinterventionellen Komplikationen noch weiter reduzieren sollen. In den ersten klinischen Studien erzielten die drug-eluting Stents (DES) bisher gute Ergebnisse. Aber gerade nach DES-Implantation spielt die akute/subakute oder späte Stentthrombose eine große Rolle. Die Diskussion bezüglich einer höheren Thrombogenität der DES ist in vollem Gange. In der vorliegenden Studie wurde die Thrombogenität von DES im Vergleich zu unbeschichteten Stents (BMS) experimentell untersucht. Dazu wurden neun unbeschichtete (BMS) und neun mit dem Immunsuppressivum Sirolimus (Rapamycin) beschichtete Stents (SES) in Silikonschläuche implantiert und mit dem Blut von gesunden, jungen männlichen Probanden in einem modifizierten Chandler Loop Modell in Kontakt gebracht, das über 90 Minuten den menschlichen Kreislauf simulieren sollte. Silikonschläuche ohne Stents dienten gleichzeitig als Kontrolle. Für die Leukozyten, die PMN-Elastase, den Komplementsystemkomplex SC5b-9 und den Gerinnungsparameter Thrombin-Antithrombin-III-Komplex (TAT) konnte dabei ein Einfluss durch das gesamte Chandler Loop Modell, das heißt sowohl durch die Schläuche als auch durch die Stents, nachgewiesen werden. Der Gerinnungsfaktor XIIa und die Erythrozyten blieben allerdings unverändert. Die Thrombozyten beziehungsweise die Thrombozytenproteine sP-Selectin und Beta-Thromboglobulin (Beta-TG) wurden dagegen hauptsächlich durch die jeweils verwendeten Stents beeinflusst. Vor allem der unbeschichtete Stent wies einen Trend zu einer stärkeren Aktivierung auf als der mit Sirolimus beschichtete Stent. Dennoch konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Stents lediglich beim Thrombozytenmarker Beta-Thromboglobulin (Beta-TG) gefunden werden. Auch in den Bildern der Rasterelektronenmikroskopie nach Blutkontakt, die zur Visualisierung der Ergebnisse gemacht wurden, finden sich mehr Thrombozytenaggregate und eine dickere Fibrinschicht auf dem unbeschichteten Stent, was die Ergebnisse der molekularen Marker stützt. In einem weiteren Studienteil, in dem die Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie vor und nach Durchlauf im Chandler Loop Modell untersucht wurden, konnte ebenfalls kein relevanter Unterschied festgestellt werden. Aus den Ergebnissen der hier vorliegenden Studie lässt sich in vitro kein eindeutiger Unterschied hinsichtlich der Thrombogenität zwischen dem unbeschichteten Stent (BMS) und dem sirolimusbeschichteten Stent (SES) nachweisen.

Background: Stent thrombosis with drug-eluting stents continues to be a serious complication. Thrombocytopenia, a platelet-independent defect in hemostasis and potentiation of agonist-induced platelet aggregation associated with sirolimus use have been reported. The aim of this study was to evaluate the thrombogenicity of sirolimus-eluting stents (SES) compared with bare-metal stents (BMS) in a standardized in vitro model. Methods: SES and BMS were implnated in tubing loops. Additional nine loops were kept plain to serve as controls. Each loop was filled with blood of nine volunteers. Initially (t = 0) and after 90 minutes (t = 90) of blood circulation in a modified chandler loop model, thrombin-antithrombin III complex (TAT), PMN-elastase, factor XIIa, SC5b-9. sP-selectin and platelet count were assessed. Expression of CD62P, CD45/41 an PAC-1 on platelets were determined by flow cytometry. Results: After t = 90 platelet count decreased significantly in the loops with BMS and SES (p < 0,05 vs t = 0), due to platelet adhesion on the stents. Levels of TAT, PMN-elastase and SC5b-9 were significantly elevated at t=90 in all loops (p < 0,05 vs t = 0). SP-selectin significantly increased in the loop with BMS and SES at t = 90. No significant changes occured in any flow cytometry data. Platelet count, sP-selectin, TAT, PMN-elastase, SC5b-9, CD62P, CD41/45 and PAC-1 showed no significant difference between BMS and SES. Conclusions: These data demonstrate the thrombogenic effect of the stents surfaces and provide evidence, that there is no differnce in thrombogenicity of BMS and SES.