Untersuchung zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von 3%igem Diclofenac in 2,5%iger Hyaluronsäure bei Patienten mit aktinischen Keratosen

Abstract

Epitheliale Hauttumoren sind zu über 80% im Gesichts- und Kopfbereich lokalisiert. Aufgrund der demographischen Entwicklung mit zunehmender Lebenserwartung und der vermehrten UV- Belastung der Haut kam es in den letzten 3 Dekaden zu einer Verdopplung der Inzidenzrate der aktinischen Keratose. Die Lokalisation der AK korreliert mit den Hautstellen, welche am stärksten der UV- Strahlung ausgesetzt sind. Bei multiplen Läsionen ist mit einer Progression von 10- 20% in ein Plattenepithelkarzinom innerhalb von 10 Jahren zu rechnen. Eine frühe und wirkungsvolle Therapie ist essentiell, um das Risiko einer späteren Krebsentwicklung zu verringern. Aktinische Keratosen sind im klinischen Alltag wegen ihrer Häufigkeit, ihrer bevorzugten Lokalisation an sonnenexponierten Stellen und ihrer Zuweisung als Carcinoma in situ des Plattenepithelkarzinoms von großer Bedeutung und erfordern eine frühzeitige Erkennung und eine schnelle Behandlung. Ziel der Untersuchung war die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von 3%igem Diclofenac in 2,5%iger Hyaluronsäure (Solaraze®) anhand einer multi-zentrischen Studie bei Patienten mit leichten bis moderaten aktinischen Keratosen im Gesicht und am Kopf bei zweimal täglicher Anwendung über 3 Monate versus 6 Monate darzustellen. 21 Zentren waren in ganz Deutschland an der Studie mitbeteiligt. Zur Auswertung wurden die Daten von 54 Patienten der Universtitäts- Hautklinik Tübingen verwendet. In der vorliegenden Unter-suchung war die Frage, ob es unter der längeren Therapie zu einer besseren histologisch kontrollierten kompletten Heilung der als Markerläsion bestimmten AK gekommen war. Nebenbei sollte die komplette Abheilung aller aktinischen Keratosen (maximal 5 weiter mitbehandelte AK), die Verträglichkeit der Therapie und die Lebensqualität der Patienten mitberücksichtigt werden. Wichtig waren dabei die Zusammensetzung der Kollektive nach Alter, Geschlecht und Lokalisation der aktinischen Keratosen sowie die Unterschiede der Lokalreaktionen unter der Therapie. Bei der Abschlussuntersuchung wurde das kosmetische Ergebnis als auch der klinische und der histologische Nachweis der aktinischen Keratosen festgehalten. Eine histologische Diagnosesicherung erfolgte vor Behandlungsbeginn und am Tag der abschließenden Nachsorgeuntersuchung (32 Wochen nach Behandlungsbeginn). Vor Behandlungsbeginn wurde eine Fotodokumentation zur exakten Festlegung der Markerläsion für die abschließende Biopsie durchgeführt. Die Patienten wurden alle 6 Wochen bezüglich des Heilungsfortschrittes ambulant kontrolliert. Eine Abschlussuntersuchung erfolgte 6 Wochen nach Behandlungsende. Von den 53 behandelten Patienten befanden sich 26 in Arm A und 27 in Arm B. Hinsichtlich der Merkmale Geschlecht, Alter, Hauttyp und Lokalisation der als Markerläsion bestimmten aktinischen Keratose gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen. Der Durchmesser der Markerläsion lag zu Beginn der Therapie bei einem Median von 67,0mm im Arm A und bei 80,0mm im Arm B. Es konnte in beiden Armen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden (p = 0,487). Zu Therapieende war im Arm A der Median bei 20,0mm, wohingegen im Arm B der Median bei 4,0mm lag. Das Ergebnis zeigte einen hoch signifikanten Unterschied zwischen Arm A und Arm B (p = 0,005). Im Arm B kam es unter der längeren Therapie zu einer deutlichen Größenabnahme. Die Lokalreaktionen Erythem, Ödem, Ulzeration, Krustenbildung und Narbenbildung zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungskollektiven. Schwere Ulzerationen, Krustenbildungen oder Narben-bildungen traten unter der Therapie in beiden Armen nie auf. Im Hinblick auf die 2x tägliche Anwendung des Gels, das kosmetische Ergebnis und die klinische Beurteilung, ob es zu einer partiellen oder kompletten Remission gekommen war, kam es zu keinen signifikanten Unterschieden zwischen den beiden Armen. Am Ende der Therapie wurde genau festgehalten, ob es zu keiner klinischen Abheilung, zu einer klinisch und histologischen Abheilung oder ob es zu einer klinischen, aber nicht histologischen Abheilung gekommen war. Hier konnten signifikante Unterschiede zwischen den beiden Kollektiven nachge-wiesen werden. Die mitbehandelten aktinischen Keratosen verhielten sich ähnlich der Markerläsion in Bezug auf Lokalisation, Lokalreaktion als auch der partiellen oder kompletten Remission. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Armen festgestellt werden. In dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass für die Behandlung von leichten bis moderaten aktinischen Keratosen im Gesichts- und Kopfbereich die Therapie mit 3%igem Diclofenac in 2,5%iger Hyaluronsäure wirkungsvoll war. Im Vergleich der beiden Kollektive kam es unter der 6- monatigen Anwendung zu ähnlich geringen Nebenwirkungen wie unter der 3- monatigen Therapie. Die längere Behandlung resultiert in einer signifikanten Verkleinerung des Durchmessers der Markerläsion im Vergleich zu der 3 monatigen. Zwischen den beiden Behandlungsarmen konnte in Bezug auf keine klinische Abheilung, klinische und histologische Abheilung und klinisch, aber nicht histologischen Abheilung signifikante Unterschiede gezeigt werden. Die klinische Abheilungsrate war in der längeren Behandlung deutlich höher als in der kürzeren Therapiedauer. Histologisch zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Behandlungsarmen. Ein Trend zu einem besseren kosmetischen Ergebnis konnte für die längere Therapie festgestellt werden. Bei der klinischen Beurteilung, ob eine partielle oder eine komplette Remission stattgefunden hatte, kam es zu keinen signifikanten Unterschieden zwischen beiden Kollektiven. Von Interesse und großer Bedeutung ist, ob die positiven Ergebnisse der 6- monatigen Therapie auch noch nach einem längeren Zeitabstand festzustellen sind oder ob es zu einem Rezidiv oder einer Progression der aktinischen Keratose kommt. Aufgrund der Diskrepanz zwischen der klinischen und histologischen Abheilungsrate in der vorliegenden Untersuchung wurde für die Studie ein Nachuntersuchungszeitraum von einem Jahr festgelegt.

The development of epithelial skin cancer occurs to over 80% on areas like the face and head. Because of demographic trends with increasing life expectancy and more excessive sun exposure there was a doubling of incidence in actinic keratosis over the last 3 decades. The localisation of AK correlated with the skin areas most exposed to UV radiation. With multiple lesions a progression to a squamous cell carcinoma within 10 years has to be expected in 10- 20%. The aim of this study was to show the efficacy and tolerability of 3% diclofenac and 2,5% hyaluronic acid (Soleraze) on patients with a mild to moderate actinic keratosis in the face and on the head. Application was twice daily for 3 months versus 6 months. The multicentre study included 21 centers in Germany. Data from 54 patients of the University Skin Clinic in Tübingen were evaluated. This analysis tried to answer the question whether the longer treatment would achieve a better histologically controlled complete healing of the AK which was used as a marker lesion. Also in consideration were: · the complete healing of all AK (a maximum of 5 simultaneausly treated Aks) · the tolerability of the therapy and · the quality of life for the patients Important was the composition of the groups regarding age, gender and localisation of the AK as well as the differences of local reaction under the treatment. At the final patient examination the cosmetic result as well as the clinical and histological proof of the AK was registered. A biopsy was performed before starting treatment and of the final examination (32 weeks after treatment start). Before starting treatment the marker lesion was determined for the final biopsy and photo documented. Patients were checked every 6 weeks for their treatment progress on an outpatient base. 6 weeks after the end of treatment a final examination was done. Of the 53 treated patients, 26 were in arm A and 27 in arm B. There were no significant differences between group A and B regarding sex, age, skin type and localisation of the marker lesion. At the beginning of therapy the diameter of the marker lesion was a median 67mm in group A and 80mm in group B. There was no significant difference in either group (p= 0.487). At the end of therapy the median diameter in group A was 20mm, whereas it was 4mm in group B. The result showed a highly significant difference between group A and B (p=0.005). In group B the longer therapy lead to a significant reduction in size. There was no significant difference between the two groups concerning local reactions (erythema, edema, ulceration, crust formation and scarring). There were no serious ulcerations, crust formation or scarring due to the therapy in either group. There was also no significant difference between the two groups with regard to the two daily gel applications, the cosmetic result and the clinical evaluation of a partial or complete remission. At the end of the therapy it was noted whether there was no clinical but no histological healing.In this study there was no significant differences between the two groups. The simultaneaously treated AKs developed similar to the marker lesion concerning localisation, local reaction as well as partial or complete remission. There were no significant differences between both groups. This study could show that a therapy with 3% diclofenac in 2,5% hyaluronic acid gel was effective for the treatment of light to moderate AK in the face and on the head. Comparing the two groups similary low side effects were found for the 6 month as well as for the 3 month therapy. The longer treatment resulted in a significant reduction of the diameter of the marker lesion, compared to the 3 month treatment. There were significant differences between the two groups concerning no clinical healing, clinical and histological healing and clinical but no histological healing. The rate of clinical healing was clearly higher in the longer treatment group. Histologically there was no significant difference between the groups. There was a trend to better cosmetic results for the longer treatment (therapy) group. There was no significant difference as to the clinical evaluation of a partial or complete remission. It is of interest and great importance whether the positive results of the 6 month therapy can be noted even after a longer time period or whether there might be a recurrence or a progression of the actinic keratosis. Due to the discrepancy between the clinical and histological rate of healing in the presented study the follow up period was set for one year.