Kathetergestützte intrakoronare Applikation von Paclitaxel zur Restenoseprophylaxe:Durchführbarkeit und Sicherheit beim Menschen

Abstract

Das Verfahren der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie wird seit vielen Jahren als Standardverfahren bei der Behandlung der koronaren Herzerkrankung eingesetzt. Trotz der Verbesserungen der Technik stellt die Restenose nach wie vor das Kernproblem der Behandlung dar. Mit der Zielvorstellung, der von den glatten Gefäßmuskelzellen ausgehenden neointimalen Hyperplasie, dem zentralen pathophysiologischen Mechanismus der In-Stent-Restenose, durch die lokale Applikation eines antiproliferativen Medikaments entgegenzuwirken, wurde in der LOCAL TAX Studie die lokale Applikation des Zytostatikums Paclitaxel mittels Applikationskatheter zur Restenoseprophylaxe untersucht. Die klinische Studie gründete sich dabei auf Erkenntnisse, die in Vorarbeiten an in vitro und schließlich tierexperimentellen Untersuchungen zur Wirkungsweise Paclitaxels in Arbeitsgruppen derselben Abteilung gewonnen worden waren. Weitere Arbeitsgruppen hatten schließlich den Doppelballonkatheter als am besten geeignetes Applikationssystem herausgefunden. Das Thema der vorliegenden Sicherheitsanalyse war es, das Verfahren im Zeitraum bis zum 30-Tage-Interview anhand der Daten der ersten 102 Patienten auf Sicherheit und Durchführbarkeit zu prüfen. In die Studie wurden Patienten mit dem Krankheitsbild der koronaren Herzerkrankung inkludiert, welche eine de-novo-Stenose aufwiesen. Die randomisierte, einfach verblindete Studie gliederte sich in 3 Studienarme. Einer der Studienarme erhielt nach Implantation eines konventionellen Stents die eigentliche Prüftherapie, die lokale Paclitaxelapplikation. Die übrigen Studienteilnehmer erhielten als Kontrollgruppen entweder den konventionellen Stent allein oder einen Paclitaxel-beschichteten Stent. Die Begleitmedikation setzte sich bei allen Patienten aus Acetylsalicylsäure, Clopidogrel und Heparin zusammen. Darüber hinaus wurde jeder Patient im Verlauf der ersten 30 Tage 5 festgelegten Verlaufskontrollen unterzogen. Die Studienteilnehmer verteilten sich gleichmäßig über die Studienarme. Auf diese Weise erhielten 35 Patienten die lokale Applikation von Paclitaxel nach Implantation eines konventionellen Stentsystems (BMS), 34 Patienten den konventionellen Stent allein und 33 Patienten den beschichteten Stent (DES). Die 3 Patientengruppen unterschieden sich sowohl in ihren klinischen Basisdaten wie Alter, Geschlecht und kardiovaskulären Risikofaktoren als auch in den angiographisch ermittelten Daten wie der Form der koronaren Herzerkrankung, der Art des Zielgefäßes, der linksventrikulären Herzfunktion und der Einschlussindikation nur geringfügig voneinander. Das Durchschnittsalter des Patientenkollektivs betrug 65.5 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten waren Männer (76.5 %). Im Hinblick auf die kardiovaskulären Risikofaktoren waren Hyperlipidämie (75.5 %) und arterielle Hypertonie (85.3 %) besonders stark vertreten. Bei der Mehrzahl der Patienten war mehr als ein Gefäß von der koronaren Herzerkrankung betroffen, die Funktion des linken Ventrikels war jedoch meist uneingeschränkt. Die kathetergestützte lokale Paclitaxelapplikation konnte bei allen 35 Patienten erfolgreich durchgeführt werden. Bei einem Applikationsdruck von 2 bar wurden durchschnittlich 12,4±4,6 ml Flüssigkeit appliziert. Die Überschreitung der vorgesehenen Menge von 10 ml resultierte aus der unterschiedlichen Ausprägung von Seitenästen und den dadurch enstehenden Unterschieden in der Nachregelung des Druckes. Technische Probleme bei der Handhabung des Katheters traten nicht auf. Vielmehr berichteten die Untersucher über eine dem Standardballonkatheter vergleichbare Handhabung. Im untersuchten Zeitraum ereigneten sich insgesamt 29 schwere unerwünschte und 20 unerwünschte klinische Ereignisse. Von den schweren unerwünschten Ereignissen entfielen 7 auf den Therapiearm 1 (BMS + Paclitaxel), 13 auf den Therapiearm 2 (BMS) und 9 Ereignisse auf den Studienarm 3 (DES). Die im Vergleich hohe Rate von schweren unerwünschten Ereignissen im Studienarm 2 ließ sich auf den Fehleinschluss eines multimorbiden Patienten zurückführen, der 4 Ereignisse erlitt. Die als Sonderformen eines schweren unerwünschten Ereignisses definierten Major Adverse Cardiac Events wie Tod, Zielgefäßverschlüsse oder Revaskularisationsmaßnahmen am Zielgefäß traten im untersuchten Zeitraum nicht auf. Die unerwünschten Ereignisse verteilten sich gleichmäßig über die Studienarme, ohne dass sich ein Trend ableiten ließ (Studienarm 1 (BMS + Paclitaxel): 7 Ereignisse, Studienarm 2 (BMS): 8 Ereignisse, Studienarm 3 (DES): 5 Ereignisse). Nach der lokalen Applikation von Paclitaxel war im Vergleich zu den anderen Prüftherapien folglich keine erhöhte Rate an klinischen Ereignissen zu beobachten. Zur Beurteilung der Sicherheit wurden darüber hinaus die EKGs und Laborbefunde aller Studienteilnehmer auf postinterventionelle Änderungen untersucht. Auch die Analyse dieser Sicherheitsparameter stellte keine Auffälligkeiten im Studienarm der lokalen Paclitaxelapplikation fest. Die Zusammenschau all dieser Ergebnisse aus dem untersuchten Zeitraum einschließlich des 30-Tage-Interviews belegt die Sicherheit und Durchführbarkeit des Verfahrens der lokalen Paclitaxelapplikation mittels Applikationskatheter.

Background: Percutaneous transluminal coronary angioplasty is the standard treatment of coronary heart disease. Inspite of technical improvements being made, restenosis remains the main problem of the treatment. Aim: With the aim to fight the essential pathophysiological mechanism of in-stent restenosis, neointimal hyperplasia, the first clinical trial of a new therapeutic approach was analysed in the LOCAL TAX study: the local intracoronary delivery of the antiproliferative agent/ substance paclitaxel in the vessel using a special application catheter after stenting. Methods and Results: In the study of LOCAL TAX, taking place at the university hospital of Tuebingen, 204 patients with coronary heart disease were included. The objective of this study was to analyse the safety, practicability and efficacy of the intracoronary delivery of paclitaxel after stenting in human-beings. In order to present a safety report at an early stage of the study, my thesis analyses the safety and practicability of the method working with the data of the first 102 patients during the first 30 days in the course of the study. The randomized and simple blinded study is split into 3 groups: patients of the first group had an implantation of a bare metal stent plus the delivery of paclitaxel, the patients of the other 2 groups were treated according to conventional therapies. Thus the patients of the second group were treated with the bare metal stent whereas the patients of the third group got a drug-eluting stent. All the patients received acetylsalicylacid, heparine and clopidogrel as medication. During the first 30 days all patients underwent 5 set controls (e.g. patients history, clinical examination, electrocardiogram, blood pressure, heartbeat, blood tests). Results: The patients were equally spread over the 3 study groups. The 3 groups of patients hardly differed in their clinical characteristics, i.e. age, sex, cardiovascular risk factors or angiographic data (e.g. type of coronary heart disease, target vessel, left ventricular function, indication of inclusion). The catheter-based local intracoronary delivery of paclitaxel was successfully carried out in all patients of the first group. There were no technical problems concerning the handling of the application catheter. Adverse clinical events were subdivided into two categories, serious adverse events and adverse events (less serious). During the first 30 days of the study 29 serious adverse events and 20 adverse events occured. The first group (paclitaxel delivery) contained 7 serious adverse events. In the second group (bare metal stent only) 13 serious adverse events were recorded, compared to 9 serious adverse events recorded in the third group (drug-eluting stent). The relatively high number of serious adverse events in the second group was due to the falsely inclusion of a multimorbid patient, who suffered from 4 serious events. Adverse events were equally spread over the groups (first group: 7 , second group:8, third group:5 ). Therefore there is no higher number of clinical events after local drug delivery than in the groups treated with standard therapies. Moreover analysis of further postinterventional examinations, e.g. laboratory results or electrocardiografic controls, did not show any difference between the groups. Conclusions: The safety report analysing the data of the first 102 patients during the follow-up of the first month in the course of the study shows, that this method is safe and practicable and has no more dangers or risks in comparison to the two standard therapies.