Retrospektive Untersuchung von Kindern mit hypophysärem Kleinwuchs, welche unter Substitutionstherapie eine zentrale Hypothyreose entwickelten. Klinischer Verlauf und Bedeutung von PROP-1 Defekten

Abstract

Störungen von Wachstum und Entwicklung stellen einen der häufigsten Gründe für eine Vorstellung beim Arzt im Kindesalter dar. Die Ursachen für derartige Störungen sind vielfältig. In zahlreichen Fällen liegt keine isolierte Störung der somatotrophen hypophysären Achse und somit kein reiner Mangel an Wachstumshormon vor. Häufig sind weitere hypophysäre Achsen betroffen. Ein derartiges Krankheitsbild wird als kombinierte hypophysäre Insuffizienz (CPHD) bezeichnet. Mögliche Ursachen kombinierter hypophysärer Ausfälle sind unter anderem in Störungen hypophysärer Transkriptionsfaktoren zu suchen. Die hierdurch bedingte Klinik ist geprägt von einer ausgesprochenen Variabilität in Bezug auf Zeitpunkt des Auftretens sowie Schwere der möglichen Ausfälle. Die vorliegende retrospektive Untersuchung von Kindern, welche im Rahmen einer Therapie mit Wachstumshormon eine zentrale Hypothyreose entwickelten, diente zum einen der Darstellung des klinischen Verlaufs dieser Kinder und Jugendlichen. Zum anderen sollte der Frage nachgegangen werden, ob eine Mutation im „paired-like homeodomain“ Transkriptionsfaktor-Gen PROP-1 der Hypophyse als Ursache der hypophysären Ausfälle in Frage kommt. Um dieses Ziel zu erreichen, erfolgte eine ausführliche klinische Evaluation sowie Beschreibung der endokrinologischen Testverfahren. Bildgebende Verfahren zur Darstellung atypischer Morphologien der Hypophyse und eventuell vorhandener zerebraler Fehlbildungen sowie eine Auflistung vorhandener Begleiterkrankungen dienen der Vervollständigung der klinischen Charakterisierung. Darüber hinaus wurde eine Sequenzierung der drei Exons von PROP-1 bei 31 Probanden durchgeführt. Bei einem Kind wurde eine compound heterozygote PROP-1-Mutation nachgewiesen (2,3 % aller Probanden). Der unter WH-Therapie sekundär auftretende zentrale Mangel an Schilddrüsenhormon wird folglich nicht durch PROP-1-Defekte verursacht. In Zukunft müssen daher neue „Kandidatengene“ benannt und untersucht werden, deren Mutationen diese Sequenz verursachen können.

Disturbance of growth and development is one of the most frequent reasons for consulting a doctor during childhood. There are manifold causes for such disturbances. In many cases, there is not an isolated defect of the growth hormone concerning pituitary axis and therefore not only a lack of growth hormone. Often, there are more pituitary axes affected. Such a clinical picture is called combined pituitary hormone deficiency (CPHD). One possible reason for CPHD can be found in the malfunction of pituitary transcription factors. The disease pattern belonging to such a malfunction shows a broad variety both in manifestation at a particular time and in severity of possible deficiencies. This retrospective study of children developing secondary hypothyroidism while being substituted with growth hormone serves to demonstrate the clinical course of these children and adolescents on the one hand, on the other hand it should be ascertained if a mutation of pituitary paired-like homeodomain transcription factor gene PROP-1 was cause of pituitary failure. To achieve this, detailed clinical evaluation and description of endocrinological tests were performed. To get a widespread clinical characterisation, neuro-imaging to show abnormal pituitary morphology or cerebral malformation was performed and lists of additional diseases were made. Moreover, there was DNA-sequencing of the three exons of PROP-1 in 31 probands. In one child, a compound-heterozygous mutation in PROP-1 could be found (2,3 % of all probands). Therefore, secondary hypothyroidism developing under therapy with growth hormone is not caused by defects in PROP-1 and new “candidate genes” whose mutations can cause the sequence named above, must be found und examined.