Pharmacokinetic Characteristics of Two Paediatric Formulations of Artesunate-Mefloquine in African Children with Acute Uncomplicated Plasmodium falciparum Malaria

Abstract

Paediatric drug formulations of artemisinin combination therapies and pharmacokinetic data supporting their use in African children are urgently needed for the effective treatment of young children suffering from falciparum malaria in sub-Saharan Africa. In this thesis the pharmacokinetic characteristics of two paediatric formulations of artesunate-mefloquine therapy were evaluated in the treatment of uncomplicated malaria in paediatric patients. Twenty-four patients were assigned to treatment with either a fixed-dose paediatric granule co-formulation (10 – 20 kg bodyweight) or a co-blister tablet formulation of artesunate-mefloquine (>20 – 40 kg bodyweight). Median values for Cmax (861and 930 ng/ml), Tmax (1.5 and 1.5 h) and AUC0-t (2050 and 2470 h*ng/ml) were comparable for dihydroartemisinin in the two groups. Exploratory analysis of mefloquine plasma levels revealed a trend towards higher concentrations in the younger age group during the absorption phase (2550 and 1815 ng/ml 54 hours after initiation of treatment, respectively). Median mefloquine concentrations at day 28 were 197 and 343 ng/ml, respectively. The pharmacokinetic characteristics of the two paediatric dosage forms, i.e., the novel fixed-dose co-formulation and the standard co-blister of artesunate-mefloquine show comparable results in the two treatment groups. The novel fixed-dose paediatric formulation is an interesting option for outpatient treatment of uncomplicated malaria in African children.

Pädiatrische Darreichungsformen von artemisinin-haltigen Malaria-Kombinationstherapien und pharmakokinetische Daten über deren Anwendung werden für die effektive Bekämpfung von Plasmodium falciparum Malaria bei afrikanischen Kindern dringend benötigt. In der vorliegenden Dissertation wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von zwei pädiatrischen Darreichungsformen der Antimalaria-Kombinationstherapie Artesunate-Mefloquine für die Behandlung unkomplizierter Plasmodium falciparum Malaria bei pädiatrischen Patienten evaluiert. Jeweils 12 Patienten wurden mit einer neuen pädiatrischen fixed-dose Formulierung (10-20 kg Körpergewicht) oder mit Artesunate-Mefloquine Blister-Tabletten (20-40 kg Körpergewicht) behandelt. Die Gesamtdosis betrug etwa 12mg Artesunate und 25 mg Mefloquine pro Kilogramm Körpergewicht, jeweils verteilt auf drei Einzelgaben an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Die Mediane der Maximalkonzentrationen Cmax (861 und 930 ng/ml), der Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration Tmax (1.5 und 1.5 h) und der Flächen unter der Konzentrations-Zeit Kurve AUC0-t (2050 und 2470 h*ng/ml) für Dihydroartemisinin waren in beiden Gruppen vergleichbar. Die Analyse der Mefloquine Plasma Konzentrationen ergab für die Absorptionsphase leicht höhere Werte für die jüngere Behandlungsgruppe (2550 und 1815 ng/ml jeweils 54 Stunden nach Verabreichung der Medikamente). Die Mediane der Mefloquine Blutspiegel am tag 28 waren 197ng/ml in der jüngeren und 343 ng/ml in der älteren Behandlungsgruppe. Insgesamt waren die pharmacokinetischen Parameter der beiden Darreichungsformen vergleichbar in beiden Gruppen. Die neue fixed-dose Formulierung ist eine interessante Behandlungsoption für die ambulante Therapie von afrikanischen Kindern mit unkomplizierter Plasmodium falciparum Malaria.