Genetic Epidemilogy of Parkison disease

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-37118
http://hdl.handle.net/10900/45373
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Gasser, Thomas (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2008-05-29
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Parkinson-Krankheit , Dopaminerge Nervenzelle , Nervenzelle
Other Keywords:
Parkinson disease , Neurodegeneration
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Inhaltszusammenfassung:

Das Parkinsonsyndrom ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, deren hauptsächlicher klinischer Phänotyp Parkinson ist, eine Bewegungsstörung, die charakterisiert wird durch Tremor, Rigidität und Bradykinesie. Die kürzliche Entdeckung von mit Parkinson zusammenhängenden Genen betonen die Wichtigkeit von genetischen Einflüssen bei der Erkrankung. Das Ziel dieser Doktorarbeit war die Identifizierung neuer genetischer Prädispositionsfaktoren für Parkinson (Kapitel 1). Das Kapitel 2 liefert eine umfassende Revision der genetischen Epidemiologie von Parkinson und beschreibt die aktuelle Lage zur genetischen Forschung von Parkinson. In Kapitel 3 sind drei Kandidaten-Gen-Studien beschrieben, wobei sich Kapitel 3.1 mit den Ergebnissen über das iNOS Gen befasst. Die Studienpopulation setzte sich aus 340 Patienten und 680 Kontrollen zusammen. Wir haben zehn SNPs genotypisiert, um das gesamte Gen abzudecken. Genotyp- und Haplotyp-Analysen zeigten keine signifikante Assoziation mit Parkinson. Zusammengenommen wiesen die Daten darauf hin, dass iNOS keine bedeutende Rolle in der Pathogenese von Parkinson spielt. Das Kapitel 3.2 befasst sich mit der Untersuchung der Rolle des BDNF Gens in Parkinson, da neueste Studien widersprüchliche Resultate bezüglich der Beteiligung von BDNF in Parkinson geliefert haben. Der Mangel an Übereinstimmung kann eine Folge der kleinen Studiengruppe sein. Um die Studiengruppe zu erhöhen, haben wir eine Meta-Analyse durchgeführt, und dabei alle vorherigen publizierten Studien zusammengefasst. Es wurde keine signifikante Assoziation zwischen Gen-Polymorphismen in BDNF und Parkinson beobachtet. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass kein bedeutender Auswirkung von BDNF-Gen-Polymorphismen auf Parkinson in der europäischen Bevölkerung existiert. Anschließend werden unsere Ergebnisse über FGF20, in Kapitel 3.3, vorgestellt. Eine Studie von Van der Walt et al. berichtete, dass zwei SNPs signifikant mit Parkinson assoziiert sind, allerdings konnten wir diese Ergebnisse in unserer Bevölkerung nicht reproduzieren. Wahrscheinlich ist der Effekt, den von Van der Walt beschrieben hat, bevölkerungsspezifisch. Diese Studie wurde mit einem familiären Datensatz durchgeführt und es ist möglich, dass ein anderes Studiendesign zu dem Unterschied beigetragen haben könnte. Eine kürzlich veröffentlichte Studie, sowohl in der griechischen als auch in der finnischen Bevölkerung, fanden keinen Beweis für diese Assoziation. Ihre Ergebnisse waren in Übereinstimmung mit unserer Studie und weisen daraufhin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Variationen im FGF20 Gen eine wichtige Rolle in der sporadischen Form von Parkinson spielen, zumindest in der europäischen Bevölkerung. Das Kapitel 4 beschreibt Familien-basierende Studien, wobei Kapitel 4.1 auf Koppelungs- und Assoziationsstudien eingeht. In verschiedene Studien wurde das SPR Gen als potentielles Kandidaten-Gen für den Park3 Locus hervorgehoben. Eine kürzliche Studie berichtete, dass SNP rs1876487 mit dem Erkrankungsalter in einer nordamerikanischen Bevölkerung signifikant assoziiert ist. In unserer Studie haben wir das SPR Gen gründlich untersucht. Wir haben fünf STR Marker genotypisiert, um das SPR Gen abzudecken. Wir erhielten signifikante LOD Werte für Parkinson-Suszeptibilität in einer unabhängigen großen Gruppe von Multiplex-Familien bei zwei Mikrosatelliten Markern, D2S110 und D2S1394, die das SPR Gen umgeben. Eine weitere Verfeinerung dieser Region zeigte, dass DNA-Polymorphismen in einem großen interkorrelierten Block scheinbar die Prädisposition in der sporadischen und auch der familiären Form von Parkinson verändern. Wir fanden einen Haplotyp (A-G-G), der signifikant mit dem Krankheitsstatus in unserer Bevölkerung assoziiert war. Zusammengenommen, weisen die Ergebnisse unserer und auch die vorheriger Studien darauf hin, dass Variabilität im SPR Gen die Entwicklung der Krankheit beeinflussen könnte. In Kapitel 4.2 wird die Replikation der Kopplung zum Park11 Locus in einer Gruppe europäischer Geschwisterpaare beschrieben. Ein Hinweis auf Kopplung konnte in unserer Gruppe von Geschwisterpaaren nicht beobachtet werden. Außerdem zeigte der Sib-Transmissions-Disequilibrium-Test (s-TDT) keine Assoziation mit Markern, was nahe legt, dass Park11 kein bedeutende Rolle spielt, zumindest in der europäischen Bevölkerung. Das Kapitel 5 befasst sich mit der Meta-Analyse einer genomweiten Kopplungsuntersuchung in Parkinson. Das Zusammenlegen von Kopplungs-Resultaten über verschiedene Studien hinweg erhöht die Stichprobe und hilft somit dabei, Loci mit kleinen Effekten zu finden. In dieser Meta-Analyse sind wir auf die Problematik eingegangen, bei der Rohgenotypdaten von den einzelnen Forschergruppen nicht verfügbar sind. Wir haben dieses Problem dadurch gelöst, dass wir die Daten aus Bildern und Tabellen von zuvor publizierten Ergebnissen rekonstruiert haben. Durch unsere Methodik fanden wir Hinweise auf eine Kopplung zu den Chromsomen 1, 5, 9 und 14. Unsere Ergebnisse auf den Chromosomen 1, 5 und 9 bestätigen das Signal von vorherigen genomweiten Untersuchungen. Der Nachweis eines Kopplungssignal auf Chromosom 14 ist bemerkenswert und benötigt weitere Bestätigung in einer anderen Bevölkerung. Unsere wichtigsten Ergebnisse werden abschließend in Kapitel 6 diskutiert, dabei gehen wir auf methodologische Probleme in genetischen Fall-Kontroll-Studien, Kopplungs-Analysen und genomweiten Assoziationsstudien ein.

Abstract:

Parkinson disease is the second most common neurodegenerative disorder. The main clinical phenotype of PD is parkinsonism, a movement disorder, that is characterized by tremor, rigidity and bradykinesia. Recent discoveries of PD related genes underline the importance of the genetic components of the disease. The goal of this thesis was to identify novel genetic susceptibility factors for PD (chapter 1). Chapter 2 provides a comprehensive review on the genetic epidemiology of PD describing the current status on the genetic research of PD. In chapter 3, three candidate gene studies are described. Chapter 3.1 describes the findings on the iNOS gene. The study population consisted of 340 cases and 680 controls. We genotyped ten SNPs to cover the whole gene. Genotype and haplotype analysis did not show significant association with PD. Taken together, these data indicate that iNOS does not play a major role in the pathogenesis of PD. In chapter 3.2, we studied the role of the BDNF gene in PD. Recent studies provided conflicting results regarding the involvement of BDNF gene with PD. Lack of consistencies can be due to small sample sizes. To increase the sample size, we performed a meta analysis by pooling together all previously published studies. No significant association was observed between BDNF gene polymorphism with PD. Our result suggests that there is no major effect of BDNF gene polymorphisms with PD in the European population. Finally, in chapter 3.3 our findings on FGF20 are presented. A study by Van der Walt et al reported two SNPs to be significantly associated with PD. We could not replicate the findings in our population. It is likely that the effect reported by Van der Walt is population specific. The study by Van der Walt is performed with a familial data set. It is possible that different study design might contribute to the difference. A recently published study in the Greek as well as in the Finnish population found no evidence for this association. Their results are in agreement with our study suggesting that variations in the FGF20 gene are unlikely to play an important role in the sporadic form of PD at least in the European population. In chapter 4, family based studies are described. In chapter 4.1, linkage and association analysis was performed. Different studies highlighted the SPR gene as a potential candidate gene for the PARK3 locus. A recent study reported SNP rs1876487 to be significantly associated with age of onset in the North American population. In our study, we thoroughly assessed the SPR gene. We genotyped 5 STR markers to cover the SPR gene. We obtained significant LOD scores with PD susceptibility at the two microsatellite markers D2S2110 and D2S1394, which encompass the SPR gene, in an independent large sample of multiplex families. Further refinement of this region showed that DNA polymorphisms in one large inter-correlated block appear to alter the susceptibility in sporadic as well as in the familial forms of PD. We found one haplotype (A-G-G) significantly associated with affection status in our population. Taken together results from our study as well as from previous published studies suggest that variability in SPR gene might modulate the progression of the disease. Chapter 4.2, describes our study on the European sib pair cohort to replicate the linkage on PARK11 locus. No evidence of linkage was observed in our sib pair population. Furthermore, the sib –transmission disequlibrium test (s-TDT) did not show any association with markers, suggesting that the PARK11 is not a major player at least in the European population. In chapter 5, a meta analysis of genome wide linkage scans of PD is described. Pooling of linkage results across different studies will increase the sample size and hence help to find loci with small effects. In this meta analysis, we addressed the situation where there is no availability of raw genotype data from independent investigators. We solved this problem by reconstructing the figures and tables from previously published findings. By using our methodology, we found evidence for linkage to chromosome 1,5,9 and 14. Our findings on chromosome 1,5 and 9 confirms the signal of previous genome scans. The evidence of a linkage signal on chromosome 14 is noteworthy. The linkage signal on chromosome 14 requires further confirmation in a different population. Finally in chapter 6, our main findings are discussed. We conclude by discussing the methodological issues of genetic case control studies, linkage studies as well as whole genome scan association studies.

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