Untersuchung zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Metoprolol in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp bei ambulanten Patienten

Abstract

Diese prospektive klinische Studie wurde mit dem Ziel durchgeführt, den Einfluss des polymorph exprimierten Cytochrom P450 (CYP) 2D6 auf erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Metoprolol in einem ambulanten Setting zu untersuchen. Die mittels eines Tagebuchs abgefragten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) umfassten zentralnervöse und kardiovaskuläre Beschwerden, die sexuelle Funktion und Lebensqualität des Patienten, sowie zusätzlich bei den Patienten mit diagnostizierter Psoriasis vulgaris den Krankheitsverlauf unter der Metoprolol-Therapie. In diese sechswöchige Multicenterstudie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen erstmalig die Indikation zur Durchführung einer Therapie mit Metoprolol gestellt wurde. Die Dosierung von Metoprolol war durch den behandelnden Arzt nach Indikation und Schweregrad der Symptomatik frei wählbar. In über 90 % der Fälle war eine arterielle Hypertonie die Indikation zur Therapie mit Metoprolol. Vor und während der Metoprolol-Behandlung wurden Blutdruck und Ruheherzfrequenz gemessen. Einmalig während der Behandlung wurde die Plasmakonzentration von Metoprolol und alpha-Hydroxymetoprolol bestimmt. Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden systematisch anhand von standardisierten Fragebögen über den Zeitraum von sechs Wochen erfasst. Die CYP2D6-Genotypisierung umfasste die Bestimmung der Allele *3 bis *10 und *41 sowie der Genduplikationen. Die Studienpopulation setzte sich aus 121 Kaukasiern beiderlei Geschlechts zusammen. Darunter befanden sich 5 Ultrarapid Metabolizer (UM, 4,1 %), 91 Extensive Metabolizer (EM, 75,2 %), 21 Intermediate Metabolizer (IM, 17,4 %) und 4 Poor Metabolizer (PM, 3,3 %). Sowohl die dosisbezogene Metoprolol-Plasmakonzentration als auch die Metoprolol / alpha-Hydroxymetoprolol-Ratios im Steady-State zeigten eine deutliche Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp und spiegelten somit einen Gen-Dosis-Effekt wieder. Der Median der dosisbezogenen Metoprolol-Konzentrationen lag bei 0,0088 ng/ml, 0,047 ng/ml, 0,34 ng/ml bzw. 1,34 ng/ml, jeweils für die UMs, EMs, IMs und PMs berechnet (p < 0,0001). Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen den CYP2D6-Phänotypgruppen (EM+UM versus PM+IM) und den unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Rahmen der sechswöchigen Beobachtungszeit. In der PM+IM-Gruppe zeigte sich im Vergleich zu der EM+UM-Gruppe eine tendenziell höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten kalter Extremitäten (p = 0,056). Zusammengefasst zeigte sich kein Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Inzidenz häufiger Metoprolol-assoziierter UAW. Dies deutet trotz vielfach höherer Plasmakonzentrationen bei den PMs und IMs auf die große therapeutische Breite und gute Verträglichkeit von Metoprolol hin.

Our objective was to study the impact of the cytochrome P450 (CYP) 2D6 polymorphism on the tolerability of metoprolol in a real-life primary care setting. The adverse effects studied comprised effects related to the central nervous system, cardiovascular effects, sexual dysfunction, aggravation of psoriasis and quality of life. Patients in whom treatment with metoprolol was considered were enrolled into this prospective, 6-week multicenter study. The dosage of metoprolol was determined on an individual basis and could be freely adjusted on clinical grounds. The indication for treatment was hypertension in about 90% of cases. Systolic and diastolic blood pressure, resting heart rate, and plasma metoprolol and alpha-hydroxymetoprolol concentrations were measured. CYP2D6 genotyping covered alleles *3 to *10 and *41 and the duplications. Possible adverse effects of metoprolol were systematically assessed over a 6-week period by means of standardized rating scales and questionnaires. The final study population comprised 121 evaluable patients (all Caucasians), among them 5 ultrarapid metabolizers (UM; 4.1%), 91 extensive metabolizers (EM; 75.2 %), 21 intermediate metabolizers (IM; 17.4%), and 4 poor metabolizers (PM; 3.3%). Plasma metoprolol concentrations normalized for the daily dose and metoprolol/alpha-hydroxymetoprolol ratios at steady state were markedly influenced by CYP2D6 genotype and displayed a gene-dose effect. The median of the dose-normalized metoprolol concentration was 0.0088 ng/mL, 0.047 ng/mL, 0.34 ng/mL, and 1.34 ng/mL among UMs, EMs, IMs, and PMs, respectively (P < 0.0001). There was no significant association between CYP2D6 genotype-derived phenotype (EMs and UMs combined versus PMs and IMs combined) and adverse effects during treatment with metoprolol. There was a tendency toward a more frequent occurrence of cold extremities in the PM plus IM group as compared with EMs plus UMs (P = 0.056). CYP2D6 genotype-derived phenotype was not significantly associated with a propensity for adverse effects to develop during treatment with metoprolol. The wide therapeutic range of metoprolol may explain why it is well tolerated in the majority in the CYP2D6 PMs and IMs despite several-fold higher metoprolol plasma concentrations.