Vergleichende Untersuchungen zur Aktivierung der Interleukin 16-Expression in T-Lymphozyten

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-36218
http://hdl.handle.net/10900/45333
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Aicher, W. (Professor Dr.)
Day of Oral Examination: 2008-05-30
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Interleukin 16 , Rheumatoide Arthritis , Signaltransduktion
Other Keywords: T-Lymphozyten
Interleukin 16 , Rheumatoid arthritis , Signal transduction , T-lymphocytes
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Inhaltszusammenfassung:

Im Synovialgewebe von Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde eine gesteigerte Expression von IL-16 nachgewiesen. Stimulierende Faktoren für die IL-16-mRNA-Induktion sind noch nicht bis ins Detail geklärt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass nicht inflammatorische Zytokine die IL-16-Expression in Fibroblasten induzieren, sondern ein zellulärer Unterschied für die veränderte Genaktivität verantwortlich sein muss. So unterscheiden sich synoviale Fibroblasten von Rheumapatienten hinsichtlich der Regulierung der IL-16-Genaktivität von Osteoarthritispatienten. Als Hauptproduzenten des IL-16 gelten bei der rheumatoiden Arthritis neben Fibroblasten die T-Lymphozyten. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit die Regulationsmechanismen der IL-16-Expression in T-Lymphozyten untersucht. Im Hinblick auf die differente Genregulierung in Fibroblasten bei RA-Patienten war vor allem der Vergleich von T-Lymphozyten von RA-Patienten und gesunder Kontrollen bezüglich der IL-16-Expression von großer Bedeutung. Die Untersuchungen zur IL-16-Genregulation wurden zunächst an T-Lymphozyten gesunder Spender und später vergleichend an T-Lymphozyten von RA-Patienten und gesunden Kontrollen durchgeführt. Dabei wurde durch den Einsatz der Pharmaka Forskolin und Staurosporin in klassische Signaltransduktionswege eingegriffen. Auch Histamin und Serotonin wurden zur Induktion eingesetzt. Eine spontane IL-16-Transkription sowie –Sekretion ließ sich in allen untersuchten T-Lymphozytenkulturen nachweisen. Mit Hilfe des PKC-Inhibitors Staurosporin ließ sich die IL-16-Expression sowohl auf Transkriptionsebene als auch auf Sekretionsebene steigern. Die Inkubation mit Forskolin, einem Aktivator der Adenylatzyklase, hatte keinen Einfluss auf die IL-16-Expression. Im Gegensatz zu Fibroblasten ließen sich bei T-Lymphozyten keine Differenzen in der Regulierung der Genaktivität des IL-16 bei RA-Patienten im Vergleich zu gesunden Spendern nachweisen. Für eine gesteigerte IL-16-Expression in T-Lymphozyten bei der rheumatoiden Arthritis sind demnach nicht zelluläre Unterschiede verantwortlich, sondern eher die Stimulation von außen, z.B. durch inflammatorische Zytokine oder Antigen, ausschlaggebend. Für den therapeutischen Einsatz geeignet sind Substanzen, die eine Manipulation des IL-16-Spiegels durch Eingreifen in Kinase- (v.a. PKC-) abhängige Signaltransduktionswege möglich machen. Eine Induktion der IL-16-Expression in T-Lymphozyten durch Histamin oder Serotonin konnte auf Gen-& Proteinebene nicht nachgewiesen werden.

Abstract:

In synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis (RA) an elevated expression of interleukin-16 (IL-16) was detected. The stimulating factors of the IL-16-mRNA induction are not clarified in detail, yet. However, it was shown, that not the inflammatory cytokines induce the expression of IL-16 in fibroblasts. In fact, cellular differences are responsible for the different gen activity. Synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis differ in their regulation of IL-16 gene activity in comparison to osteoarthritis fibroblasts. In rheumatoid arthritis T-lymphocytes next to fibroblasts are the main producers of IL-16. For that reason we investigated pathways regulating IL-16 expression in T-lymphocytes. Considering the distinct regulation of gen activity in fibroblasts of RA patients, the comparison of T-lymphocytes of RA patients and of a healthy control with regard to the IL-16 expression especially was of great importance. First we investigated the regulation of IL-16 gene activity in T-lymphocytes of healthy donors. Then we compared T-lymphocytes of RA patients and healthy controls regarding the IL-16 gene activity. The pharmacons forskolin and staurosporine enabled us to intervene in classical pathways of signal transduction. Histamine and serotonine were used for the induction as well. In all cultures of T-lymphocytes we proofed a spontaneous transcription and secretion of IL-16. Staurosporine, an inhibitor of the phosphokinase C (PKC), helped to increase the IL-16 expression at the level of transcription as well as at the level of secretion. Incubation with forskolin, an activator of the adenylate cyclase, had no influence on the IL-16 expression. In contrast to fibroblasts there were no differences in the regulation of gene activity of IL-16 in RA patients in comparison to healthy donors. So in rheumatoid arthritis the elevated IL-16 expression in T-lymphocytes is not attributed to cellular differences. It is more likely the extern stimulation, e.g. by inflammatory cytokines or antigenes, is of prime importance. Substances, which make it possible to manipulate the IL-16 level by intervening in kinase (especially PKC) dependant signal transduction pathways, can be of therapeutical use. An induction of IL-16 expression in T-lymphocytes by histamine or serotonine could not be proofed, neither at gene level nor at protein level.

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