Einfluss von Thrombozyten auf die Adhäsion und Funktion dendritischer Zellen

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-35827
http://hdl.handle.net/10900/45308
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Gawaz, Meinrad (Prof. Dr. med.)
Day of Oral Examination: 2008-05-27
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Adhäsion , Thrombozyt , Apoptosis , Phagozytose , Zelldifferenzierung , Zellmigration
Other Keywords: Dendritische Zellen , Flusskammer , MLR , TUNEL , FACS
Dendritic cells , Platelets , Cell trafficking , Adhesion molecules
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Inhaltszusammenfassung:

Die Ursache der Atherosklerose ist ein chronischer Entzündungsprozess der arteriellen Gefäßwand. Unter den kleineren Leukozytenpopulationen in atherosklerotischen Läsionen sind dendritische Zellen (DCs) von besonderer Bedeutung. Sie konzentrieren sich in atherosklerotischen Wandabschnitten, und ihre Zahl steigt mit Fortschreiten des atherosklerotischen Remodelings stark an. Arbeiten aus jüngster Zeit lassen auch ihre Beteiligung an der Plaquedestabilisierung vermuten. Thrombozyten tragen zur Leukozyteninvasion bei, triggern die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und sezernieren inflammatorische Zytokine. Bisher unbekannt ist, auf welchem Weg DCs in atherosklerotische Läsionen gelangen und welche Bedingungen dort zu ihrer Reifung beitragen. Das Ziel dieser Arbeit war, den Einfluss von Thrombozyten auf die Adhäsion und Funktion von DCs zu untersuchen. Es zeigte sich, dass DCs im statischen Modell wie auch unter dynamischen Flussbedingungen an Thrombozyten binden. Das initiale „Rolling“ wird über PSGL-1 vermittelt. Die feste Bindung auf Thrombozyten vermittelt das Integrin alphaM/beta2 (CD11b/CD18; Mac-1) der DCs. Nach Inkubation mit Thrombozyten zeigten DCs eine gesteigerte Expression des Reifemarkers CD83, aber nahezu keine Expression von CD14. Die lymphozytenstimulierenden Fähigkeiten von DCs, gemessen in der MLR, wurden durch Thrombozyten signifikant gesteigert. Darüber hinaus phagozytierten DCs Thrombozyten nach gemeinsamer Inkubation über mehrere Tage, wie mittels Elektronenmikroskopie und Fluoreszenzmarkierung der Thrombozyten dargestellt werden konnte. Schließlich induzierte die Interaktion von DCs mit Thrombozyten nach mehreren Tagen die Apoptose der DCs. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Thrombozyten die Migration von DCs in die Plaque fördern und dort deren Reifung und Differenzierung induzieren. Die vermehrte Einwanderung von DCs und die Stimulation von T-Zellen durch DCs in der Plaque könnten zur Plaquedestabilisierung beitragen. Über längere Zeiträume hinweg könnten allerdings Thrombozyten die Zahl der DCs durch apoptotische Mechanismen verringern. Die Bedeutung der Interaktion von DCs und Thrombozyten in vivo muss noch untersucht werden, es scheint aber wahrscheinlich, dass Thrombozyten sowohl für die Rekrutierung von DCs wie auch für deren Aktivierung von Bedeutung sind. Diese Interaktion trägt möglicherweise zur Entstehung von Atherosklerose bei.

Abstract:

Thrombotic events and immuno - inflammatory processes take place next to each other during vascular remodelling in atherosclerotic lesion progression. In this study we investigated the interaction of platelets with dendritic cells (DCs). Methods and Results: The rolling of peripheral blood mononuclear cells derived mature or immature DCs on platelets under dynamic flow conditions was mediated by beta PSGL-1. Firm adhesion of DCs was mediated through integrin alpha M/beta2 (CD11b/CD18; Mac-1). Coincubation of DCs with platelets induced maturation of DCs as shown by enhanced expression of CD83, but virtually no expression of CD14. In the presence of platelets, the ability of DCs to stimulate lymphocyte proliferation was significantly enhanced. Moreover, coincubation of DCs with platelets for several days induced platelet phagocytosis by DCs as verified by electron microscopy and cell phagocytosis assays. Finally, platelet / DC interaction resulted in apoptosis of the activated DCs. Recruitment of DCs by platelets, which is mainly mediated via CD11b/CD18 (Mac-1) leads to DC activation and platelet phagocytosis by DCs. This process may be of importance for progression of atherosclerotic lesions.

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