IL-4 mediated conditioning of human dendritic cell precursors to become IL-12p70 producing DC

Abstract

During chronic inflammation, activated dendritic cells (DC), constantly migrate from peripheral tissues to draining lymph nodes and are replaced by newly recruited DC-precursors that differentiate into tissue resident DC. It is well documented that interleukin (IL)-4 expression dominates the early phases of multiple acquired immune responses, especially inflammation in atopic diseases such as atopic dermatitis and that DC are abundant at this early stage of inflammation. However, the precise role of IL-4 during early inflammation and its impact on the differentiation of newly recruited DC precursors remained elusive. To characterize the functional impact of IL-4 on the differentiation of human DC, we investigated in detail the role of IL-4 on the differentiation of monocytes into DC. As described, IL-4 is an inevitable prerequisite for the generation of DC and concentrations between 5 and 50ng/ml induced phenotypically indistinguishable DC upon activation with LPS. However, DC populations, differentiated under higher but physiological concentrations of IL-4, revealed a distinct polarized functional phenotype. High IL-4 concentrations during DC-precursor development resulted in DC that produced large amounts of IL-12p70, low IL-10 and primed naïve CD4+ T cells to become Th1 cells. In contrast, DC generated under low dose IL-4 produced IL-10 instead of IL-12p70 and primed naïve CD4+ T cells allowing IL-4 secretion and possibly Th2 induction. Thus, the amount of IL-4 released into the inflammatory milieu during early phases of immune responses might influence the differentiation of immigrating DC-precursors and the type of immune responses in response to infections or other stimuli as in atopic dermatitis or asthma.

Während einer chronischen Entzündung wandern dendritische Zellen (DZ) kontinuierlich vom Ort des Geschehens (z.B. Haut) in die drainierenden Lymphknoten ein. Die fehlenden DZ werden dabei von Vorläuferzellen aus dem Blut rekrutiert, welche sich dann im Gewebe in DZ umwandeln. Das Interleukin 4 (IL-4) ist als dominierendes Zytokin in der Frühphase verschiedener erworbener Abwehrprozesse bekannt und vor allem in der atopischen Dermatitis. Zusätzlich findet man in der frühen Phase einer atopischen Hauterkrankung eine gehäufte Anzahl kutaner DZ. Ob nun eine Zusammenhang zwischen IL-4 und der gesteigerten Anzahl kutaner DZ in der atopischen Dermatitis besteht, und wie IL-4 auf die einwandernden Vorläuferzellen der DZ wirkt, ist bis heute nicht genau bekannt. Um dies zu untersuchen, studierten wir die Rolle von IL-4 auf das Differenzierungsverhalten von Monozyten in DZ. Hierbei zeigte sich, dass IL-4 für den Differenzierungsprozess notwendig ist. Zusätzlich fanden wir, dass verschiedene Konzentrationen von IL-4 (5 bis 50 ng/ml) keinen Effekt auf den Phänotyp von LPS-stimulierten DZ hat. Es zeigte sich jedoch, dass hohe IL-4 Konzentrationen die Funktionalität der DZ im Bereich der T-Zellantwort beeinflussten. Hohe IL-4 Spiegel während der Differenzierungsphase von DZ führten zu eine vermehrten Produktion von IL-12p70, hemmten aber gleichzeitig die IL-10 Sekrektion der DZ. Zusätzlich waren diese DZ in der Lage naive T-Zellen in einen Th-1 Phänotyp zu überführen. Im Gegensatz dazu produzierten DZ, welche in einem niedrigen IL-4 Milieu aus Monozyten generiert wurden, hohe IL-10 und niedrige IL-12p70 Spiegel und förderten die Entwicklung eines Th-2 Phänotyps in naiven T-Zellen. Unserer Experimente zeigen somit, dass erhöhte Mengen von IL-4, wie sie in der frühen Phase einer atopischen Dermatitis gefunden werden, die Entwicklung der DZ in der Haut maßgeblich beeinflussen und somit eine entscheidende Rolle in der weitere Pathogenese dieser chronischen Hautkrankheit spielen könnten.