Einfluss freier Fettsäuren auf die Insulinsekretion beim Menschen

Abstract

Zu den pathophysiologischen Grundlagen des Diabetes mellitus Typ 2 gehören die Insulinresistenz und die gestörte Insulinsekretion. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob der Spiegel der freien Fettsäuren im Nüchternplasma bei Risikopersonen für Diabetes mellitus Typ 2 die Insulinsekretion beeinträchtigt. Hierfür untersuchten wir in einer Querschnittsuntersuchung 1055 Probanden mit positiver Familienanamnese für Typ 2 Diabetes mellitus. Unabhängig von Alter, Geschlecht, Insulinsensitivität und prozentualem Fettgehalt des Körpers fanden wir in unserer multivariaten linearen Regressionsanalyse eine statistisch signifikante negative Korrelation (p<0,0001) der Konzentration nüchtern freier Fettsäuren mit der ersten Phase der Insulinsekretion. Dieser Befund bestätigt Hinweise aus früheren Studien.

Aus bisher durchgeführten Studien ging jedoch nicht hervor, ob ein erhöhter Nüchternspiegel freier Fettsäuren die Entwicklung der ersten Phase der Glukose-induzierten Insulinsekretion beeinflusst oder voraussagen kann. Außerdem war bisher unklar inwiefern der Nüchternspiegel der freien Fettsäuren und die Änderung der ersten Phase der Glukose-induzierten Insulinsekretion durch eine Lebensstiländerung beeinflusst werden können. Zu diesem Zweck untersuchten wir bei 105 Probanden mit positiver Familienanamnese für Typ 2 Diabetes mellitus den Nüchternspiegel freier Fettsäuren und im Rahmen eines oralen Glukosetoleranztests die erste Phase der Insulinsekretion vor und nach einer 9-monatigen Lebensstilintervention. Außerdem wurden anthropometrische und metabolische Parameter erhoben, welche nach der erfolgten Lebensstilintervention mit den Ausgangswerten verglichen wurden. Nach der Lebensstilintervention hatte der BMI der Probanden im Vergleich zur Erstuntersuchung im Mittel signifikant abgenommen ((p< 0,0001), wobei auch der prozentuale Körperfettanteil gesunken war (p= 0,0073). Die freien Fettsäuren (p= 0,44) blieben ebenso wie die erste Phase der Glukose-induzierten Insulinsekretion (p= 0,53) nahezu unverändert. Die Insulinsensitivität und die Insulinsekretion relativ zur Insulinsensitivität (Disposition-Index) nahm signifikant zu (p= 0,0005). Sowohl der Nüchternplasmaglukosespiegel (p= 0,046) als auch die postprandiale Plasmaglukose (p<0,0001) wurden im Zeitraum der Lebensstilintervention signifikant vermindert, wobei die Verbesserung bei der postprandialen Plasmaglukose deutlicher war. In einer linearen multivariaten Regressionsanalyse sagte der Nüchternspiegel freier Fettsäuren unabhängig von der Änderung des Körperfettanteils und der Insulinsensitivität in der Gesamtgruppe der 105 Probanden nichts über die Entwicklung der ersten Phase der Insulinsekretion bis zur Folgeuntersuchung nach der Lebensstilintervention aus. Bei Personen mit eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT) jedoch war der Nüchternspiegel freier Fettsäuren unabhängig von der Änderung des Körperfettanteils und der Insulinsensitivität ein Prädiktor für die Änderung der ersten Phase der Insulinsekretion (p=0,0149).

Das bedeutet, dass bei Personen mit IGT ein erhöhter Nüchternspiegel freier Fettsäuren eine Verschlechterung der ersten Phase der Insulinsekretion voraussagt, welche auch durch eine Lebensstilintervention nicht zu beeinflussen ist. Scheinbar sind beta-Zellen bei eingeschränkter Glukosetoleranz gegenüber erhöhten freien Fettsäuren vulnerabler als beim Gesunden. Bisher wurde bei Feststellung einer eingeschränkten Glukosetoleranz ausschließlich der Blutglukosespiegel therapiert. Künftig könnten Risikopatienten mit erhöhtem Nüchternspiegel freier Fettsäuren und IGT präventiv mit Lipidsenkern wie Nikotinsäure behandelt werden, um die Lipotoxizität auf pankreatische beta-Zellen zu verringern.

Insulin resistance and defective insulin secretion are part of the pathophysiologic basics of type 2 Diabetes mellitus. Intent of this work was to examine if the level of free fatty acids in the fasting plasma in persons at risk of Diabetes mellitus type 2 derogates insulin secretion. Therefore, we analysed 1055 volunteers with positive family history for type 2 Diabetes mellitus. Regardless of age, sexe, insulin sensitivity and percental body fat content we found a statistically significant negative correlation (p<0.0001) between fasting free fatty acids and the first phase insulin secretion in our multivariate linear regression analysis. This finding confirms indications of antecedent studies. Nevertheless, these preceding studies did not point out if an elevated level of free fatty acids influences or predicts the development of glucose-stimulated first phase insulin secretion. Furthermore, it remained unclear to what extent the fasting level of free fatty acids and changement of glucose-stimulated first phase insulin secretion can be affected through lifestyle intervention. For these purposes, we examined in 105 probands with positive family history for type 2 Diabetes mellitus the fasting level of free fatty acids and first phase insulin secretion before and after a 9-month lifestyle intervention within an oral glucose tolerance test. Moreover, we collected anthropometric and metabolic parameters which were compared before and after the lifestyle intervention.

The probands’ BMI after lifestyle intervention decreased on average significantly (p<0.0001) compared with initial examinations, whereas the percental body fat content also decreased (p=0.0073). The level of free fatty acids (p=0.44) as well as the first phase of glucose-stimulated insulin secretion (p=0.53) remained nearly unchanged. Insulin sensitivity and insulin secretion in relation to insulin sensitivity (disposition-index) increased significantly (p=0.0005). Both, fasting plasma glucose level (p=0.046) and the postprandial plasma glucose (p<0.0001) were reduced significantly during the lifestyle intervention, while improvement of postprandial plasma glucose was more apparent. In a linear multivariate regression analysis of 105 probands, fasting level of free fatty acids independent of percent body fat and insulin sensitivity did not predict the development of the first phase insulin secretion until the follow-up visit after lifestyle intervention. In persons with impaired glucose tolerance (IGT) though, fasting level of free fatty acids independent from changement of percent body fat and insulin sensitivity act as a predictor of changement of first phase insulin secretion (p=0.0149). This implies that in persons with IGT an elevated fasting level of free fatty acids predicts a deterioriation of first phase insulin secretion which is not influencable through lifestyle intervention. It seems as if pancreatic beta-cells in IGT are more vulnerable against elevated free fatty acids compared to healthy humans. Hitherto, when IGT had been diagnosed, only blood glucose was treated. Henceforward, patients at risk for type 2 Diabetes mellitus with elevated fasting level of free fatty acids and IGT could be medicated preventively with lipid sinkers e.g. nicotinic acid in order to lower lipotoxicity on pancreatic beta-cells.