Immunologische Eigenschaften Mesenchymaler Stammzellen und klinische Anwendung bei sieben Kindern

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-34332
http://hdl.handle.net/10900/45253
Dokumentart: Dissertation
Date: 2008
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Bruchelt, Gernot (Professor, Dr.)
Day of Oral Examination: 2008-05-20
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Immunmodulation
Other Keywords: Stammzellen , Stammzelltransplantation , multipotente mesenchymale Stromazellen , Autoimmunerkrankung
Stem cells , Stem cell transplantation , multipotent mesenchymal stroma cells , immunomodulation , immune mediated diseases
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Inhaltszusammenfassung:

Mesenchymale Stammzellen (MSC) machen im Knochenmark einen sehr geringen Anteil von 0,005 - 0,01% aus. Neben dem Knochenmark gibt es aber auch weitere Gewebe, wie das Fettgewebe oder die Synovialflüssigkeit, aus denen MSC gewonnen werden können. Aus diesen Geweben isolierte MSC wurden auf ihre Morphologie und ihre Oberflächenmarker hin verglichen. So wurden die verschiedenen MSC-Populationen zuerst immunphänotypisiert. Hierbei zeigte sich eine weitreichende Ähnlichkeit der einzelnen Zellpopulationen. Die Wirkung der Zellen auf aktivierte PBMC wurde in anschließenden Experimenten analysiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass MSC in vitro keine Alloreaktivität der PBMC auslösen, sondern vielmehr proliferierende PBMC in ihrem Wachstum gehemmt werden können, wenn MSC anwesend sind. In einem weiteren Schritt wurde der Einfluss von MSC auf verschiedene Subpopulationen von PBMC näher betrachtet. Sowohl CD4+ als auch CD8+ Zellen werden von MSC inhibiert, NK-Zellen sind aber nicht in gleicher Weise betroffen. Bei dieser Population fand lediglich eine Hemmung der CD56dim NK-Zellen statt. CD56bright NK-Zellen konnten durch die Anwesenheit von MSC nicht gehemmt werden und zeigten sogar eine verstärkte Proliferation. Durch weitere Experimente wurde untersucht, ob ein Zell-Zell-Kontakt notwendig ist oder nicht, damit MSC ihre inhibitorischen Fähigkeiten aufzeigen können. Die Ergebnisse hierzu weisen auf den Einfluss sowohl eines löslichen als auch eines zellmembranständigen Faktors hin. Zusätzlich wurden MSC von Patienten mit schwerer aplastischer Anämie oder aus Gelenkpunktaten von Patienten mit Juveniler idiopathischer Arthritis analysiert. Die aus den Punktaten gewonnenen MSC wurden zusätzlich auf ihre Differenzierungsfähigkeit in Adipozyten und Osteoblasten untersucht. Dabei konnte die Umwandlung der Zellen in Adipozyten wiederholt erfolgreich durchgeführt werden. Die Differenzierung in Osteoblasten hingegen war eingeschränkt. In sieben Einzelheilversuchen hat die Kinderklinik Tübingen MSC erstmals bei Kindern zur Therapie einer GvHD oder Transplantatversagen nach Stammzelltransplantation komplikationslos und erfolgreich einsetzen können. Die Ergebnisse dieser Transplantationen werden ebenfalls in der Arbeit vorgestellt.

Abstract:

Mesenchymal stem cells (MSC) comprise a rare population (between 0.001% and 0.01%) in human bone marrow. Except for bone marrow, MSC can be isolated from fatty tissue and synovial fluid. MSC isolated from those tissues were compared in terms of their morphology and their surface antigens. First, different MSC populations were immunophenotyped. In this context a close resemblance of those populations was seen. Subsequently, the effect of MSC on activated PBMC was tested. MSC from either source did not elicit alloreactivity by PBMC. Moreover, proliferation of PBMC was inhibited in the presence of MSC. In another set of experiments the influence of MSC on PBMC subpopulations was analysed. Whereas CD4+ as well as CD8+ T cells were inhibited, NK cells behaved different. IL-2 induced proliferation of CD56dim NK cells was partially inhibited, whereas CD56bright were not inhibited by MSC. The necessity of cell-cell-contact in this inhibitory effect of MSC was investigated. A soluble and a membrane-associated factor are involved in the mechanism. In addition to MSC of leukaemia patients, MSC from severe aplastic anaemia patients and MSC isolated from synovial fluid of juvenile idiopathic arthritis patients were analysed. Whereas the diffentiation of MSC from these sources into adipocytes was as expecected, the osteogenic potential was limited. As a therapy of GvHD or graft failure, allogeneic MSC were transplanted in seven children. There were no acute adverse effects or toxicity during the observation period. Safety and feasibility of these transplantations are also discussed in this work.

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