Untersuchung der Nikotinkinetik in Abhängigkeit von biologischen und rauchanamnestischen Variablen

Abstract

Die Tabakabhängigkeit stellt nach wie vor das bedeutendste einzelne Gesundheitsrisiko und die führende Ursache frühzeitiger Sterblichkeit dar (WHO-Kollaborationszentrum für Tabakkontrolle im Deutschen Krebsforschungszentrum 2006). Um die Tabakabhängigkeit besser behandeln zu können, ist es von großer Bedeutung, ein umfassendes Wissen über die Ursachen der Tabakabhängigkeit und die Nikotinkinetik zu erlangen. Fragestellung: Ziel dieser Studie war die Untersuchung möglicher biologischer und rauchanamnestischer Einflussfaktoren auf den Nikotinmetabolismus. Dafür wurden 28 Raucher (22w/6m) hinsichtlich Alter, Geschlecht, Gewicht, Zigaretten pro Tag, Rauchdauer, FTND-Gesamtwert und CYP2A6-Genotyp untersucht. In einer Nebenfragestellung wurde geprüft, wie sich das mittels Questionnaire on Smoking Urges (QSU) und visueller Analogskala (VACS) gemessene subjektive Rauchverlangen (Craving) über den Zeitraum der vierstündigen Nikotinkinetikstudie veränderte. Methoden: 28 Studienteilnehmern wurden, nach mindestens achtstündiger Nikotinkarenz, 8 mg Nikotin in Form von Sublingualtabletten verabreicht, um die individuelle Nikotinkinetik untersuchen zu können. Den Probanden wurde insgesamt zwölfmal Blut entnommen, um den Verlauf des Nikotin- bzw. Cotininmetabolismus bestimmen zu können. Um das Craving zu dokumentieren wurden die Probanden gebeten, parallel jede Stunde QSU- und VACS-Fragebögen auszufüllen. Ergebnisse: Erwartungsgemäß stieg die Nikotinserumkonzentration der Probanden nach Nikotingabe signifikant an und fiel zum Ende des Experimentes wieder ab. Passend dazu zeigten sich zu Beginn der Untersuchung die höchsten Cravingwerte; nach Nikotinapplikation fielen diese deutlich ab und stiegen gegen Ende der Studie wieder an. Die untersuchten Variablen Alter, Geschlecht, Gewicht, Rauchdauer, FTND-Gesamtwert und CYP2A6-Genotyp zeigten keinen signifikanten Einfluss auf den Nikotinstoffwechsel. Auf ein aussagekräftiges Ergebnis bezüglich des Zusammenhanges von CYP2A6-Genotyp und Nikotinmetabolismus musste verzichtet werden, da nur eine Probandin mit einem heterozygoten CYP2A6*2-Gens teilnahm. Lediglich die Anzahl der gerauchten Zigaretten pro Tag korrelierten signifikant mit den Cotininserumkonzentrationen. Dies ist wahrscheinlich auf die lange Cotininhalbwertszeit zurückzuführen, denn die nur achtstündige Abstinenz wirkt sich nicht auf den Cotininstoffwechsel aus. Deswegen fanden sich diese signifikanten Zusammenhänge zwischen der Anzahl der gerauchten Zigaretten pro Tag und den Cotininserum-konzentrationen. Diskussion: Aufgrund der langen Cotininhalbwertszeit von 13 bis 30 Stunden wird für nachfolgende Studien eine längere Abstinenzzeit (möglicherweise mehrere Tage) empfohlen. Außerdem wäre es besser auch den Untersuchungszeitraum zu verlängern, um einen längeren Nachbeobachtungszeitraum für die Nikotin- und vor allem für die Cotininverlaufskurven zu haben. Um den Einfluss eines sauren oder alkalischen Mund-pH-Wertes auf die Nikotinresorption zu minimieren, sollten einige Minuten vor Nikotingabe und bis 30 Minuten nach Auflösung der Nikotintabletten keine Speisen und Getränke zu sich genommen werden. Mit 28 Probanden war die Fallzahl dieser Studie klein, was in einer geringen statistischen Power und verminderten Aussagekraft resultierte. Methodisch gute Studien mit größeren Fallzahlen und vor allem mit deutlich mehr heterozygoten Probanden sind notwendig, um die oben genannten Variablen statistisch aussagekräftig beurteilen zu können. Das starke Craving aller Versuchspersonen am Ende der Untersuchung bei noch hohen Nikotinspiegeln lässt neben dem Verlangen nach Nikotin auf zusätzliche Faktoren bei der Entwicklung des Rauchverlangens wie Gewohnheit, das Verlangen nach dem Ritual des Rauchens oder die Erwartung auf die baldige Möglichkeit zu rauchen schließen.

Tobacco dependence is still the single most important risk to health and remains the leading preventable cause of premature death (WHO-Kollaborationszentrum für Tabakkontrolle im Deutschen Krebsforschungszentrum 2006). In order to be able to improve the treatment of tobacco dependency it is of great importance to obtain thorough knowledge about the causes of tobacco dependency and about nicotine pharmacokinetics. Objective: The objective of this study was to examine possible influences of biological and anamnestic smoking-related factors on nicotine metabolism. Therefore 28 smokers (22 female / 6 male) have been examined concerning age, sex, weight, cigarettes smoked per day, duration of smoking (years), FTND-score and CYP2A6 genotype. Another objective of this study was to check how the individual craving, measured by Questionnaire on Smoking Urges (QSU) and visual analog craving scale (VACS), changed during the four hours of the examination. Methods: After a period of at least eight hours of nicotine abstinence each of the 28 subjects received 8 mg of nicotine via sublingual tablet to measure the individual nicotine pharmacokinetics. During the course of the examination 12 blood samples were taken from each subject to determine the individual nicotine and cotinine pharmacokinetics. To determine the craving of the subjects they were asked to answer QSU and VACS questionnaires every hour. Results: The nicotine serum concentrations of the subjects increased significantly after the application of the nicotine and decreased during the course of the examination, as expected. According to that, the subjects showed the highest craving scores at the beginning of the examination. After the application of the nicotine the craving scores decreased and increased again before the end of the examination. The examined variables age, sex, weight, duration of smoking (years), FTND-score and CYP2A6 genotype showed no significant influence on nicotine metabolism. Since only one subject with a heterozygous CYP2A6*2 gene participated there were no usable results concerning the relation between CYP2A6*2 genotype and the nicotine metabolism. The only significant correlations found existed between the number of cigarettes smoked per day and the cotinine serum concentrations. This is probably due to the long cotinine half-life because a nicotine abstinence of only eight hours does not really affect the cotinine metabolism. That is the reason for the significant correlations found between the number of cigarettes smoked per day and the cotinine serum concentrations. Conclusions: Due to the long cotinine half-life of 13 to 30 hours it is suggested for following studies to keep longer nicotine abstinence (even several days). Moreover it would be better to extend the period of the examination to gain a longer follow-up for the nicotine and cotinine pharmacokinetics. In order to reduce the influence of an acid or basic pH in the oral cavity on nicotine metabolism, no beverages or food are to be consumed from a couple of minutes prior to the application of the nicotine until approximately 30 minutes after the nicotine tablets have been swallowed. The small number of 28 subjects in this study resulted in little statistical power. Methodically well executed studies with greater numbers of subjects and more importantly more heterozygous subjects are necessary to determine the variables mentioned above with sufficient statistical power. The strong craving of all subjects at the end of the examination with still high nicotine serum concentrations shows that there are other factors for the development of tobacco dependence aside from the craving for nicotine such as the habit of smoking, the craving for the ritual of smoking or the expectation of having the chance to smoke soon.