Mechanismen des pharmakologisch-toxikologisch induzierten Erythrozytenzelltodes

Abstract

Die vorliegende Arbeit charakterisiert zwei bislang unbekannte Auslöser der Eryptose. Diese Form des erythrozytären Zelltodes zeichnet sich aus durch die apoptosetypischen Merkmale der Zellschrumpfung aufgrund des Verlustes von Kalium sowie durch die Exposition des Membranlipids Phosphatidylserin (PS) an der Außenseite der Plasmamembran. Erythrozyten, die PS exponieren, werden aus der Blutzirkulation entfernt. Vermehrte Eryptose stellt somit einen möglichen pathogenetischen Mechanismus bei der Entstehung von Anämien dar. Diese Arbeit beschreibt exemplarisch die Wirkung des Zytostatikums Paclitaxel sowie des Metalls Aluminium in seiner ionisierten Form auf die Eryptose. Von beiden Substanzen war bereits bekannt, dass sie in Lage sind, eine Anämie zu verursachen. Wichtige Mediatoren des Erythrozytenzelltodes sind der Einstrom von Calcium sowie die Bildung von Ceramid. Weitere Auslöser sind eine Schwächung der antioxidativen Abwehr und ein Mangel an ATP. Für die beiden untersuchten Induktoren der Eryptose konnte eine Erhöhung des zytosolischen Calciums nachgewiesen werden. Für Paclitaxel konnte auch eine vermehrte Bildung von Ceramid gezeigt werden. Im Gegensatz zu Paclitaxel zeigte sich für Aluminiumionen keine Zunahme an Cermid, dafür aber eine Abnahme des intrazellulären ATP. Aluminium führte weiterhin zu einer Freisetzung von Hämoglobin. Beide Substanzen scheinen keinen wesentlichen Einfluss auf den erythrozytären Redoxstatus zu haben. Die gezeigten Veränderungen fanden sich im Bereich therapeutischer bzw. toxikologisch relevanter Konzentrationen. Für Paclitaxel konnte auch bei der Anwendung am Menschen das Auslösen der Eryptose gezeigt werden. Außerdem wurde im Tiermodell eine vermehrte Clearance eryptotischer Erythrozyten gefunden, so dass eine ursächliche Beteiligung der Eryptose bei der durch Aluminium bzw. Paclitaxel verursachten Anämie plausibel erscheint.

Recent experiments revealed a novel kind of stress-induced erythrocyte death, i.e. eryptosis, which is characterized by enhanced cytosolic Ca2+ levels, increased ceramide formation and exposure of phosphatidylserine at the cell surface. Side effects of cytostatic treatment and treatment with aluminum salts as phosphate binders include development of anemia resulting from either decreased generation or accelerated clearance of circulating erythrocytes. The present study explored whether treatment of erythrocytes with paclitaxel or aluminum salts triggers eryptosis. The underlying mechanisms were analysed.