Expression und klinische Relevanz der Liganden für die immunregulatorischen Moleküle 4-1BB und GITR bei der Akuten Myeloischen Leukämie

Abstract

Bei der Abwehr von Tumorzellen allgemein und vor allem auch bei der Immunüberwachung der AML spielen NK Zellen eine entscheidende Rolle. Die Reaktivität der NK Zellen wird durch eine Balance aus aktivierenden und inhibitorischen Rezeptoren reguliert. In Vorarbeiten konnte von der AG Salih gezeigt werden, dass AML Zellen die TNF Familienmitglieder 4-1BBL und GITRL exprimieren und dadurch die Reaktivität von NK Zellen, welche 4-1BB und GITR exprimieren, vermindern. In dieser Arbeit wurden 4-1BBL und GITRL im Hinblick auf ihre Expression bei der AML, ihre Korrelation mit bekannten prognostischen Faktoren sowie ihre Bedeutung in Bezug auf das Therapieansprechen und Überleben untersucht. Diese Fragestellung ergab sich aus bisher publizierten Arbeiten, welche einen Stellenwert anderer immunregulatorischer Moleküle wie z.B. MHC Klasse I oder CD86 als prognostische Marker bei der AML belegen. Wir konnten zeigen, dass sowohl GITRL als auch 4-1BBL auf Blasten von Patienten mit monozytären Leukämien (AML FAB M4 und M5) signifikant vermehrt exprimiert werden als bei anderen FAB Typen. Zudem zeigte sich eine deutliche Korrelation der Expression der beiden Zielmoleküle mit einem prognostisch ungünstigen Karyotyp. Dies übersetzte sich jedoch nicht in eine Korrelation mit klinisch relevanten Faktoren wie Therapieansprechen und Überleben. Darüber hinaus untersuchten wir die Korrelation der Zielmolekülexpression mit der Expression von CD86 oder MHC Klasse I, welche einen prognostischen Stellenwert besitzen. Es zeigte sich, dass Patienten mit Expression von 4-1BBL eine signifikant höhere Expression von CD86 aufweisen als Patienten, welche kein 4-1BBL exprimieren. Ein ähnlicher Trend zeigt sich auch für die Expression von CD86 in Abhängigkeit der Expression von GITRL, jedoch nicht bezüglich der Expression von MHC Klasse I. Während die mangelnde Korrelation der Zielmoleküle mit Therapieansprechen und Überleben an der zu kleinen Fallzahl der untersuchten Patienten liegen mag legen unsere Ergebnisse dennoch nahe, dass die Bestimmung von 4-1BBL und GITRL auf AML Zellen keinen klinischen Stellenwert besitzt. Möglicherweise wird die Funktion dieser NK Zell-inhibitorischen Moleküle durch weitere aktivierende Liganden oder durch einen differentiellen Effekt auf andere Immuneffektorzellen wie z.B. T Zellen kompensiert.

NK cells play an important role in the reciprocal interaction of tumor cells with the immune system and participate in the surveillance and eradication of hematological malignancies. The activity of NK cells is governed by a balance of activating and inhibitory surface receptors. In previous studies we demonstrated that acute myeloid leukemia (AML) blasts can express the TNF family members Glucocorticoid-induced TNF-related protein (GITR) ligand (GITRL) and 4-1BB ligand (4-1BBL), which diminishes anti-tumor reactivity of GITR- and CD137-expressing NK cells. Since previous studies demonstrated that expression of various other immunoregulatory molecules like MHC class I or CD86 may serve as immunological prognostic marker in AML, we here studied the correlation of 4-1BBL and GITRL expression with established prognostic parameters as well as response to chemotherapy and survival of AML patients. Expression of both molecules was significantly associated with a myelomonocytic FAB type (M4 and M5) of AML. In addition, expression of 4-1BBL and GITRL correlated with unfavourable karyotype, but not with clinically relevant parameters like response to therapy or survival. In addition, we found that 4-1BBL expression on patient blasts was significantly associated with higher levels of expression of CD86. A similar trend was observed with GITRL but closely failed to reach statistical significance. No correlation of either molecule with MHC class I expression was observed. Our results indicate that determination of 4-1BBL and GITRL has no substantial prognostic value in AML, which may be due to compensation of these NK-inhibitory molecules by expression of other ligands for activating immunoreceptors or due to their differential effects in NK cells and e.g. T cells