Theophyllin zur Prävention und Behandlung des Ischämie-/Reperfusionsschadens nach Nierentransplantation an der Ratte

Abstract

Mehrere Studien konnten den positiven Effekt des Adenosinrezeptor (AdoR)-Antagonisten Theophyllin in verschiedenen Formen des akuten Nierenversagens bei Versuchstieren und Menschen nachweisen. Das Ziel dieser Studie war zu untersuchen, ob Theophyllin auch die beeinträchtigte Transplantatfunktion nach Ischämie-/Reperfusionsschaden bei experimenteller Nierentransplantation verbessern kann. Es wurde eine orthotope Transplantation der linken Niere von Fisher 344 auf Lewis-Ratten durchgeführt. Alle transplantierten Ratten erhielten täglich Cyclosporin (CsA 5 mg/kg). Der Effekt der Theophyllin-Behandlung (10 mg/kg) auf die Transplantatfunktion wurde mit der der entsprechenden Kontrollen fünf Tage nach Transplantation durch Messung der GFR (Inulin-Clearance) verglichen. Am fünften Tag war die GFR der Transplantatnieren in Kontroll-Ratten 0,23 +- 0,05 ml/min/g Nierengewicht (n=10) im Vergleich zu 0,50 +-0,09 ml/min/g Nierengewicht bei mit Theophyllin behandelten Ratten (n=9, p < 0,01), was einer um den Faktor 2 erhöhten GFR entspricht. Der Gehalt an renaler AdoR A1 Rezeptor mRNA war in beiden Transplantationsgruppen im Vergleich zu den entsprechenden Kontrollen signifikant erhöht, während AdoR A2A, A2B und A3 unverändert blieb. Theophyllin hatte keinen signifikanten Effekt auf die interstitielle Infiltration des Transplantats durch Monozyten/Makrophagen und T-Zellen. Serumzytokinkonzentrationen (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alpha)und Erythropoietin PLasmaspiegel waren innerhalb der Transplantatgruppen vergleichbar. Diese Studie zeigt, daß Theophyllin die frühe Transplantatfunktion signifikant verbessert, ohne dabei die Serumzytokinkonzentrationen oder die Entzündungsreaktion des Gewebes zu beeinfussen. Da Theophyllin ein bei Menschen routinemäßig eingesetzter Wirkstoff ist, können klinische Studien mit Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten, durchgeführt werden.

Several previous studies have demonstrated a beneficial effect of the adenosine receptor (AdoR) antagonist theophylline in different forms of acute renal failure in laboratory animals and in humans. The goal of this study was to test whether theophylline can also improve impaired allograft function following ischemia reperfusion injury in experimental kidney transplantation (KT). Orthotopic transplantation of the left kidney was performed from Fisher 344 into Lewis rats. All transplanted rats received daily cyclosporine (CsA, 5 mg/kg). The effect of theophylline treatment (10 mg/kg) on graft function was compared with appropriate controls on day five after KT by assessment of GFR (inulin clearance). On day five GFR of allografts in control rats was 0.23 &#61617; 0.05 ml/min/g kidney weight (n = 10) compared to 0.50 &#61617; 0.09 ml/min/g in rats receiving theophylline (n = 9, p < 0.01), representing a twofold increase in GFR. Renal AdoR A1 mRNA content was significantly increased in both KT groups compared to their respective control groups whereas mRNA of AdoR A2a, A2b and A3 were found to be unchanged. Theophylline did not affect significantly interstitial infiltration of the graft by monocytes/macrophages and T-cells. Likewise, serum cytokines (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alpha) and erythropoietin plasma levels were not different among the allograft groups. The present study demonstrates that theophylline remarkably improved early renal allograft function in rats undergoing KT without influencing cytokine serum patterns or tissue inflammation. Since theophylline is a commonly used medication in humans, clinical studies in patients undergoing KT are warranted.