Klinische Studie zum Vergleich von Einzelverläufen i.v.- antibiotischer Therapie bei CF-Patienten mit Ceftazidim und Tobramycin unter pharmakodynamischer Variation

Abstract

Cystische Fibrose (CF) wird autosomal rezessiv vererbt und ist die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung der kaukasischen Bevölkerung. Die Lebenserwartung der Erkrankten liegt heute bei ca. 30 Jahren, wobei die CF-Lungenerkrankung der limitierende Faktor ist. Die chronische Infektion der Lunge mit Problemkeimen wie Pseudomonas aeruginosa wird prophylaktisch mit intravenös applizierten Antibiotika behandelt. In den letzten fünfzehn bis zwanzig Jahren haben sich unterschiedliche Applikationsformen der am häufigsten angewandten Antibiotika entwickelt. Ziel dieser prospektiven, multizentrischen Studie war, die Gleichwertigkeit verschiedener Applikationsformen anhand eines größeren Patientenkollektivs zu prüfen.

89 CF-Patienten aus 5 Zentren mit gesicherter chronischer Pseudomonasinfektion wurden in die Studie eingeschlossen. Zielkriterien waren folgende Parameter: FVC, FEV 1, MEF 25, LSG bzw. BMI, Leukozytenzahl, IgG, CRP und die Keimzahl im Sputum. Die Werte dieser Parameter wurden zu Therapiebeginn (Tag 1), am Therapieende(Tag 14), und zu einem Nachuntersuchungszeitpunkt (5 Wochen nach Therapiebeginn, Tag 35) erhoben. Die intravenöse Kombinationstherapie erfolgte für 14 Tage mit einem Cephalosporin und einem Aminoglykosid. Ceftazidim wurde bei den Therapievarianten A und B dreimal täglich in einer Dosis von 200 mg/kg KG verabreicht. Tobramycin wurde entweder dreimal (Gruppe A) oder einmal täglich (Gruppe B) als dreißigminütige Kurzinfusion in einer Dosierung von 10 mg/kg KG verabreicht. Eine weitere Variante war die kontinuierliche Infusion von 100 mg/kg KG Ceftazidim über 23,5 Stunden und dreimal täglich Tobramycin in einer Dosierung von 10 mg/kg KG (Gruppe C).

Ausgewertet wurde der Vergleich zwischen allen drei Therapievarianten (25 Patienten mit vollständigem Crossover),der Vergleich zwischen Gruppe A und Gruppe B (30 Patienten mit vollständigem Cross-over), und der Vergleich zwischen Gruppe B und Gruppe C (56 Patienten mit vollständigem Crossover). Die Auswertung erfolgte mit Hilfe des Student-t-Tests. Die Auswertung zwischen Tag 1, -14 und -35 erfolgte mittels Multivarianzanalyse. Insgesamt wurden 193 i.v.-antibiotische Zyklen durchgeführt. Die Patienten hatten meist eine leicht- bis mittelgradige Einschränkung ihrer Lungenfunktion vor Therapiebeginn. Es waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen bezüglich ihres Ausgangszustandes vorhanden. In allen Gruppen zeigte sich eine Verbesserung der Zielparameter direkt nach der Therapie, wobei sich signifikante Änderungen überwiegend bei der Leukozytenzahl und der Zahl der Pseudomonaden im Sputum ergaben. Signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion zeigten sich nur in Gruppe B und C. Eine Verschlechterung der untersuchten Parameter bis zum Nachuntersuchungszeitpunkt trat bei jeder der Varianten auf. Besonders rasch verschlechterten sich die Leukozytenwerte und die Zahl der Pseudomonaden im Sputum. In allen drei Gruppen gab es Patienten, die nicht auf die Therapie angesprochen haben. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen traten bei keinem der untersuchten Vergleiche auf.

Einschränkend muß erwähnt werden, daß in dieser Studie die Anzahl der Patienten in den Gruppen ungleich war. Gruppe A war deutlich kleiner als die anderen beiden Gruppen. Deshalb waren die Patienten in Gruppe A signifikant jünger als in Gruppe C. Die Altersverteilung der Patienten war inhomogen. Stationäre und heim-i.v. Therapien wurden bei der Auswertung nicht unterschieden. Eine konsequente Kostenanalyse fand so nicht statt, Therapie C erwies sich trotzdem gegenüber den anderen als wirtschaftlicher (Faktor 0,7).

Alle drei Therapievarianten führten zu einem vergleichbaren Therapieerfolg, da bei den untersuchten Parametern keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Therapievarianten gefunden wurden. Das bedeutet, daß jede der Varianten zur prophylaktischen Behandlung der CF-Lungenerkrankung gleichermaßen geeignet ist.

Cystic fibrosis (CF) is transmitted autosomal recessive and it is the most frequent congenital metabolic disease of the caucasian population. The life expectancy of the diseased persons is about 30 years today, the CF-Lung disease is the limiting factor. The chronic infection of the lung with multiresistant bacteria like pseudomonas aeruginosa is treated with antibiotics applicated intravenous. During the last 15 to 20 years several different forms of application of the most frequently given antibiotics were developed. The aim of this prospective multicenter study was to show the equality of different forms of applications with a larger number of patients. 89 cf-patients with chronic pseudomonas infection out of 5 centers were included in this study. The following parameter were outcome criteria: FVC, FEV1, MEF 25, BMI, WBC, IgG, CRP and the number of colony forming units in the sputa. These data were collected at the beginning of the treatment (day 1), at the end of the treatment (day 14) and at a follow-up examination (day 35). The intravenous combination therapy with a cephalosporine and an aminoglycosid was given for 14 days. Ceftacidime was given three times a day in Group A and B. The Dosis was 200mg/kg body weight. Tobramycin was given three times (group A) or once (group B) a day intravenous for 30 minutes. The dosis was 10 mg/kg body weight. A former variation (group C) was the continuous application of ceftazidime for 23,5h (the dosis was 100 mg/kg body weight) and tobramycin three times a day (10 mg/kg body weight). The comparison among all three variations (25 patients with complete crossover), between group A and B (30 patients with complete crossover) and the comparison between group B and C (56 patients with complete crossover) was evaluated. The comparison between paired data was evaluated with student's paired t-test. The comparison between day 1, day 14 and day 35 was evaluated with ANOVA. A total number of 193 iv-antibiotic courses were received by the patients during the study period. Most patients had a mild to moderate CF lung disease. No statistically significant differences at base-line were observed among the three treatment groups. In all groups the outcome parameter improved directly after the therapy. Significant changes were seen in WBC and pseudomonas aeruginosa density in the sputum. Significant changes in lung function were only seen in group B and C. A worsening of the outcome parameters until the follow-up examination was seen in all three groups. The WBC counts and the pseudomonas aeruginosa density in the sputum worsened rapidly. Non-responders occured in all three groups. Significant differences among the groups were not found in any of the evaluated comparisons. Restrictively it must be mentioned that in this study the number of patients in the groups was not equal. Group A was significantly smaller than the other two groups. Therefore the patients of group A were significantly younger than those of group C. The age distribution of the patients was not homogenous. No difference was made in the evaluation between home and hospital treatment. Although a consequent cost analysis was not carried out variaton C was still found to be the most economic variation (factor 0.7). All three variations lead to a comparable success of therapy because significant diffenerences were not found in the evaluated parameters. This means that all of the variations are qualified for the prophylactic treatment of the cystic fibrosis lung disease.