Wachstumshormonrezeptorproteinpolymorphismus und Effektivität der Wachstumshormontherapie bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom und intrauterinem Kleinwuchs

Abstract

Der Proteinpolymorphismus des Wachstumshormonrezeptors, verursacht durch die Deletion des Exons 3, wurde vor kurzem mit einem unterschiedlichen Ansprechen kleiner Kinder ohne Wachstumshormonmangel auf eine Hochdosis Wachstumshormontherapie in Verbindung gebracht (16). In der vorliegenden Arbeit wurde diese Verbindung an zwei genau definierten Patientenkollektiven überprüft. Untersucht wurden in einer retrospektiven Studie einerseits Turner-Mädchen (n=53), definiert über den Karyotyp, andererseits kleine SGA-Kinder, die bei Geburt und bei Start der Therapie mindestens zwei SD- Werte unter dem Durchschnitt lagen. Für alle Kinder wurde eine Wachstums-Prädiktion (52, 53) berechnet, die GHR-Exon 3 Genotypisierung erfolgte mittels eines PCR multiplex assays (43) und die Wachstumshormonkonzentrationen wurden mittels RIA bestimmt. Die Hochdosis-Wachstumshormontherapie erfolgte mit einer mittleren rhGH Dosis von 38 µg/kg/d bei den Turner-Mädchen, bzw 56 µg/kg/d bei den SGA-Kindern. Vor Beginn der Therapie gab es keine signifikanten Unterschiede in Körperhöhe, Wachstumsgeschwindigkeit, IGF-I- und IGFBP 3-Konzentration zwischen den drei Genotypen. Nach deinem Jahr der Therapie zeigten die d3/d3- und d3/fl- Turner-Mädchen nicht nur eine signifikant höherer Zunahme der Wachstumsgeschwindigkeit (p=0,019), sondern überschritten auch signifikant ihre Wachstums-Prediktion (p=0,007). Bezüglich Größe, Gewicht und IGF-Werte ergab sich keine Signifikanz. In der SGA-Gruppe wuchsen die Träger eines d3-Allels deutlich schneller als vorhergesagt (p=0,023), bei den restlichen Berechnungen wurde keine Signifikanz erreicht. Diese Ergebnisse unterstützen die Vermutung einer Verbindung zwischen dem d3-GHR Genotyp und einem vermehrten Ansprechen auf eine Hochdosis-Wachstumshormontherapie. Die Ausprägung dieser Assoziation scheint allerdings je nach Ursache des Kleinwuchses zu variieren.

A protein polymorphism of the GH receptor (GHR) based on the genomic deletion of exon 3 (d3-GHR) has recently been linked to the magnitude of growth response to high-dose recombinant human GH (rhGH) therapy of short children without GH deficiency. OBJECTIVE: This study tests the novel association in two distinct groups of rhGH-treated patients, short girls with Turner syndrome and short children born small for gestational age (SGA). DESIGN: The retrospective study included all children who were treated with rhGH during the last 18 yr at our hospital. PATIENTS: Patients with Turner syndrome were defined by the specific karyotype (n = 53), short children born SGA were determined by birth length and/or weight less than -2.0 sd score and a height at start of rhGH therapy less than -2.0 sd score (n = 60). Exclusion criteria were puberty, an age less than 3.5 or more than 14 yr, and GH deficiency. MATERIALS AND METHODS: Growth prediction for the first year of therapy was calculated on the basis of rhGH dose, age, weight, height, and gender-adjusted midparental height according to the prediction models by Ranke et al. The GHR-exon 3 locus was genotyped using a PCR multiplex assay. GH, IGF-I, and IGF binding protein 3 (IGFBP-3) were measured by RIA. INTERVENTION: For growth promotion, a mean rhGH dose of 38 mug/kg.d (sd, +/-8) was administered in Turner syndrome patients and 56 mug/kg.d (sd, +/-11) in short children born SGA. RESULTS: No significant difference in height, spontaneous height velocity, IGF-I, and IGFBP-3 levels was found at the start of rhGH therapy in the three GHR genotype groups studied. At the first year of treatment, girls with Turner syndrome carrying one or two d3-GHR alleles showed a significantly higher increment in height velocity (P = 0.019) and exceeded their growth prediction significantly (P = 0.007), whereas their increments of IGF-I and IGFBP-3, weight, and height were not significantly different. Carriers of d3-GHR in the group of short children born SGA grew significantly faster than predicted (P = 0.023). However, in comparison to the carriers of full-length GHR, gain of height velocity was not significantly higher (P = 0.067). The mean gain of height associated with d3-GHR accounted for approximately 0.75 cm in SGA and 1.5 cm in Turner syndrome during the first year of rhGH therapy. CONCLUSIONS: Our data support the theory that there is increased responsiveness to high-dose rhGH in association with the d3-GHR genotype. The magnitude of this effect may depend on the primary origin of the short stature.