Einfluss von anti-CD137 auf die Induktion und den Verlauf der Collagen-induzierten Arthritis

Abstract

Die Collagen induzierte Arthritis ist eine experimentelle Autoimmunkrankheit in Mäusen, die als ein Modell der rheumatoiden Arthritis und der juvenilen idiopathischen Arthritis gilt.

CD137 (4-1BB) ist ein kostimulatorisches Molekül, das in der Frühphase der T-Zell-Aktivierung exprimiert wird. Ein agonistischer anti-CD137-Antikörper verhindert die humorale Immunantwort gegen T-Zell-abhängige Antigene. Dies geschieht in vivo nicht durch eine direkte Beeinflussung der Funktion von B-Zellen, sondern durch die Induktion einer lang anhaltenden Anergie von T-Helfer-Zellen. Da die T-Helfer-Zellen eine wesentliche Rolle in der Pathogenese der CIA spielen, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss eines spezifischen, agonistischen anti-CD137-Antikörpers auf die Induktion und den Verlauf von CIA untersucht.

DBA/1J-Mäuse wurden mit bovinem Collagen II immunisiert und mit einem agonistischen anti-CD137-Antikörper behandelt. Die Tiere wurden zweimal pro Woche untersucht und ihr anti-Collagen-II-Antikörper-Spiegel im Serum gemessen. Außerdem wurden histologische Untersuchungen und FACS-Analysen durchgeführt. Die dreimalige Gabe von anti-CD137-Antikörpern konnte den Ausbruch der CIA und die humorale Immunantwort gegen CII verhindern. Eine einmalige Gabe des Antikörpers konnte den Ausbruch der Krankheit verhindern oder deutlich mildern, vor allem wenn anti-CD137 zum Zeitpunkt der initialen Immunisierung gegeben wurde. Ein verminderter Schweregrad der Erkrankung resultierte auch dann noch, wenn die Tiere nach dreimaliger, initialer Gabe von anti-CD137 nach 112 Tagen erneut mit Collagen immunisiert wurden.

Eine Zunahme des relativen Prozentsatzes der T-Zell-Population, die hauptsächlich von CD8+ T-Zellen repräsentiert war, wurde mittels FACS- Analyse in den mit anti-CD137 behandelten Gruppen gezeigt. Als Erklärung der Verhinderung des Ausbruches der Arthritis könnte die Aktivierung von regulatorischen und suppressiven CD8+ T-Zellen mit der nachfolgenden Hemmung der T-Helfer-Zellen herangezogen werden.

Die Ergebnisse zeigen klar, dass die Behandlung mit dem agonistischen anti-CD137-Antikörper den Ausbruch der CIA verhindern oder mildern kann. Für die Therapie und einer gesteigerten Erkenntnis in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen könnte die Behandlung mit einem agonistischen anti-CD137-Antikörper ein neues Konzept bedeuten.

Collagen-induced arthritis (CIA) is an experimental mouse model for studies of rheumatoid arthritis and juvenile idiopathic arthritis (JIA). CD137 is an inducible T cell costimulatory receptor and is expressed on activated T cells, NK cells and dendritic cells. Activation through the CD137 receptor by an anti-CD137 agonistic monoclonal antibody (anti-CD137 mAb) leads to preferential activation of CD8+ T cells and prolongs their survival. CD137 costimulation suppress T cell-dependent humoral immune response and antibody production by inhibition of the helper T cell function. Because T helper cells play an important role in the pathogenesis of CIA, in this work the influence of anti-CD137 mAb on the induction and the course of CIA was studied. Male DBA/1J mice were immunized with bovine collagen II (CII) and were treated with an anti-CD137 mAb or an isotype-matched control mAb. Animals were assessed regularly for signs of arthritis and for the appearance of collagen-specific antibodies. Histopathological joint examinations, FACS analysis of splenocytes and Interferon-gamma determination were performed. Mice treated with anti-CD137 mAb at the time of CII-immunization lacked all clinical signs of arthritis and failed to produce CII-specific antibodies. Agonistic anti-CD137 mAb exhibited therapeutic efficacy even after the immune response to CII had succeeded and the disease became apparent. A protective memory in the animals and a resistance to subsequent challenges with CII was induced. The treatment with anti-CD137 mAb increased the number of CD8+ T cells, but decreased the number of B cells. The prevention of the development of CIA and the inhibition of the humoral immune response against CII could be induced through the activation of regulatory and suppressive CD8+ T cells and the inhibition of helper T cell function.