Inflammation und Präatherosklerose bei Insulinresistenz: Bedeutung löslicher MCP-1-Spiegel

Abstract

Einleitung: Die erhöhte kardiovaskuläre Morbidität bei metabolischem Syndrom beruht im Wesentlichen auf atherosklerotischen Gefäßkomplikationen. Ob hier die insulinresistenzassoziierte Dyslipoproteinämie, Veränderungen in der Glukosehomöostase / Hyperinsulinämie oder inflammatorische Mechanismen, neben der essentiellen Hypertonie, von Bedeutung sind, ist noch nicht hinreichend geklärt. Auf inflammatorischer Ebene wird einer gesteigerten endothelialen Monozytenadhäsion und Immigration in den Subendothelialraum eine wichtige Rolle in der Atherosklerosepathogenese zugesprochen. Hier scheint insbesondere dem „monocyte-chemoattractant protein-1“ (MCP-1) eine Triggerfunktion zu zukommen. MCP-1 auf aktivierten Endothelzellen vermehrt exprimiert, reguliert Adhäsion und insbesondere die transendotheliale Diapedese von Monozyten und steuert damit inflammatorische Prozesse in der Gefäßwand. Die Erforschung dieser Zusammenhänge, insbesondere die Bedeutung löslicher MCP-1-Spiegel im Serum, könnte neue prädiktive sowie therapeutische Ansätze zur Prävention atherosklerotischer Erkrankungen ergeben.

Methodik: Zur Abgrenzung von hyperglykämiebedingten Gefäßwandveränderungen untersuchten wir die Assoziation von MCP-1-Spiegeln (mittels ELISA im Nüchternplasma) und Intima-Media-Dicke (mittels hochauflösendem Ultraschall - 13 Mhz) in einem noch normoglykämischen Probandenkollektiv mit einem erhöhten Typ-2 Diabetesrisiko. Zusätzlich erfolgte zur multifaktoriellen Analyse eine differenzierte Diagnostik auf etablierte metabolische Variablen, wie oraler Glukosetoleranztest, Insulinbestimmung (nüchtern und nach standardisierter Belastung) zur Ermittlung des Insulinsensitivitätsindex (ISI nach Matsuda), Lipoproteinanalytik neben den klassischen antropometrischen Faktoren wie BMI, waist-to-hip-Ratio (WHR), Körperfettanalyse sowie CRP, TNF-α und Interleukin 6 als weitere Inflammationsmarker.

Ergebnis: Die IMT zeigte eine signifikante Korrelation (nach Pearson) zum Lebensalter, BMI, WHR, systolischer Blutdruck, Blutzucker, HbA1c, ISI, HDL-Cholesterin, IL-6 und MCP-1. Nicht signifikant in unserem Prädiabetikerkollektiv hingegen waren diastolischer Blutdruck, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Leptin, hsCRP und TNF-α. In der multifaktoriellen Analyse (multiple lineare Regression) unter Einschluss der univariat signifikanten Variablen, waren lediglich Alter, HDL-Cholesterin und MCP-1-Spiegel von relevanter Bedeutung. Hier zeigten sich allerdings höhere MCP-1-Spiegel mit einer niedrigeren IMT assoziiert. Die Betrachtung von welchen Faktoren die löslichen MCP-1-Spiegel primär abhängen, zeigte das Lebensalter, die prozentuale Körperfettmasse und die Serum-Triglyceride von signifikanter Bedeutung.

Diskussion: Das Ergebnis erhöhter MCP-1-Spiegel bei geringerer Atherosklerosemanifestation (niedrige IMT) in dem untersuchten jungen Prädiabetikerkollektiv lässt eine eher vaskuloprotektive Bedeutung löslicher MCP-1-Moleküle in dieser frühen Lebensphase vermuten. Der Gedanke die Endothelaktivierung bei Insulinresistenz würde zu erhöhten löslichen MCP-1-Spiegeln führen, die damit das Atheroskleroserisiko abschätzen lassen, ist also nicht ohne weiteres durch die Daten zu unterstützen. Die Arbeit bestätigt vielmehr, dass die löslichen MCP-1-Spiegel stark vom Lebensalter und von der prozentualen Körperfettmasse abhängen. Tatsächlich häufen sich Literaturhinweise, dass das viszerale Fettgewebe (vermehrt bei Insulinresistenz) eine wesentliche Quelle von MCP-1 darstellen könnte. Die genaue Bedeutung dieser MCP-1 Quelle für die periphere Gefäßstrombahn, insbesondere unter dem Einfluss verschiedener Risikofaktorenprofile, ist noch nicht hinreichend geklärt. Als Hypothese könnte damit postuliert werden, dass die messbaren MCP-1-Spiegel im Blut nicht das auf Endothelzellen atherosklerosegefährdeter Gefäßregionen exprimierten MCP-1 widerspiegeln und damit nicht geeignet sind, den lokalen Inflammationsprozeß am Endothel peripherer Gefäße abzubilden.

Introduction: The high cardiovascular morbidity caused by metabolic syndrome is mainly due to atherosclerotic vascular complications. So far, it has not been established if dyslipidaemia associated with insulin-resistance, changes in glucose metabolism or inflammatory mechanisms play a significant role among other established risk factors. Endothelial monocyte adhesion and its migration in the subendothelial layer seems to play an important role in the inflammatory pathogenesis of atherosclerosis. Especially monocyte-chemoattractant Protein-1 (MCP-1) seems to be a trigger in this mechanism. MCP-1, expressed on activated endothelial cells, regulates the adhesion and especially the transendothelial diapedesis of monocytes. With this mechanism it regulates the inflammation process of the vascular wall. Further knowledge of these circumstances, especially the role of soluble MCP-1 levels in blood serum could lead to new approaches for the prediction, prevention and therapy of atherosclerotic diseases.

Methods: We examined the association of MCP-1 levels and intima-media thickness (IMT) in a normoglycaemic test group with an elevated risk for diabetes type 2 in order to identify the presence or absence of hyperglycaemic vascular damage. In addition, we conducted a multivariate analysis for known metabolic variables like oral glucose tolerance test, several insulin measurements for the detection of the insulin sensitivity index (ISI-Matsuda), lipoprotein analysis and also measurements of the classic antropometric factors like body mass index (BMI), waist-to-hip ratio (WHR) and body fat analysis. The analysis was completed by measuring CRP, TNF-α and Interleukin 6 levels as markers for inflammation.

Results: IMT was significantly correlated (Pearson) with age, BMI, WHR, systolic blood pressure, blood glucose level, HbA1c, ISI-Matsuda, HDL, IL-6 and MCP-1. However, diastolic blood pressure, LDL, triglycerides, Leptin, hsCRP, and TNF-α did not demonstrate a significant correlation in our pre-diabetic test group. The multivariate analysis (multiple linear regression) included all bivariate significant correlating variables and demonstrated that only age, HDL and the MCP-1 level were significant influences. Interestingly, high MCP-1 levels were associated with decreased IMT. The analysis for possible influences on the MCP-1 level showed age, body fat percentage and serum triglycerides as significant MCP-1 elevating factors.

Discussion: The result that higher MCP-1 levels seem to be associated with less atherosclerosis (measured as a decreased IMT) in young pre-diabetic people, could suggest that soluble MCP-1 in this age group could have a protective effect against vascular disease. The assumption that activated endothelial cells among insulin-resistant people could lead to a higher MCP-1 level in blood serum, which could in turn be used to estimate the risk for atherosclerosis, could not be supported by our results. Furthermore, our study demonstrated that soluble MCP-1 levels are highly correlated with age and percentage body fat. Indeed, the current literature shows repeatedly that visceral fat, increased by insulin resistance, could be a main source for MCP-1 molecules. The precise effect of these MCP-1 molecules on the peripheral vasculature, especially under the influence of various risk factors, is still not adequately established. Our hypothesis suggests that measurable serum MCP-1 levels does not reflect the MCP-1 expressed on endothelial cells in atherosclerotic vascular regions. It is therefore not a suitable tool to indicate the inflammation process in the endothelium of peripheral blood vessels.