Doppel-blinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zur Beurteilung des Überhangeffektes von 10 mg und 30 mg Oxazepam bei freiwilligen, gesunden Probanden, gemessen mit dem Pupillographischen Schläfrigkeitstest

Abstract

Einleitung: Der Überhangeffekt ist eine bekannte unerwünschte Nebenwirkung von Hypnotika. Jedoch ist die Beschreibung eines Überhangeffekts nach Oxazepam in der Literatur inkonsistent. In einer vorrausgegangenen PST-Studie zeigte Oxazepam keinen sedativen Überhangeffekt nach der Einnahme von 10 mg am Abend. Diese Studie vergleicht die 10 mg Dosierung mit 30 mg und Placebo.

Methoden: Die zentralnervöse Aktivierung wurde mit dem Pupillographischen Schläfrigkeitstest (PST von AMTech, Weinheim, Deutschland), welcher an anderer Stelle beschrieben wurde, gemessen. Die subjektive Schläfrigkeit wurde anhand der Stanford Schläfrigkeits-Skala (SSS) und zwei Visuellen Analog-Skalen (VAS) (Schlafqualität und Schläfrigkeit) ermittelt. Die Tests wurden als gepaarter, zweiseitiger t-Test durchgeführt und die Korrelationen nach Spearman bestimmt. Nach der Einnahme der Medikation zwischen 22:30 Uhr und 23:30 Uhr am Abend wurden die 24 gesunden Probanden am folgenden Vormittag drei Mal untersucht. Sie durften kein Koffein, kein Nikotin und keinen Alkohol zu sich nehmen. Für drei verschiedene Medikationen wurden identische Prozeduren bei der Ausgangsmessung und 7 Tage später nach Einnahme des Medikaments durchlaufen; auf jede Bedingung folgte eine Woche wash-out. Design: doppel-blinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie. Die Zustimmung erteilte die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Tübingen. Primärkriterium war der natürliche Logarithmus des Pupillen Unruhe Index (PUI; Mittelwert über drei Messzeitpunkte). Als Sekundärkriterien wurden die beiden subjektiven Skalen und das Amplitudenspektrum der Pupillenoszillationen unter 0,8 HZ herangezogen.

Ergebnisse: Weder 10 mg noch 30mg Oxazepam hatten eine Sedierung zur Folge; nur eine der subjektiven Skalen (VAS) zeigte höhere Werte nach 30 mg Oxazepam (p=0,03) verglichen mit Placebo als nach 10 mg. Die subjektive Schlafqualität wurde von keiner Medikation verändert. Subjektive und objektive Schläfrigkeitsmessungen korrelierten signifikant.

Diskussion: Die Ergebnisse der Oxazepam-Dosisstudie bestätigten die der vorausgegangenen PST-Studie mit 10 mg Oxazepam. Es wurde kein sedierender Effekt nach der Einnahme von 10 mg Oxazepam gefunden. Entgegen der Erwartung ließ sich auch unter einer erhöhten Dosis von 30 mg Oxazepam kein Überhangeffekt in Form eines sedierenden Effekts mit dem PST nachweisen. Wenn ein Überhangeffekt in Gestalt von Sedierung auftreten sollte, hätte man dies mit der Methode des PST finden sollen. Die höheren Werte nach 30 mg Oxazepam in nur einer der subjektiven Skalen decken sich mit dem subjektiven Überhangeffekt, von dem andere Autoren zum Teil berichten. Dieses legt eine Nachwirkung auf der Ebene der Befindlichkeit nahe. Es wäre möglich, dass Oxazepam selektiv nur Teilaspekte der Selbstwahrnehmung beeinflusst, die über die Motivation dann sekundär Einfluss auf Leistungsparameter nehmen.

Schlussfolgerung: Der Begriff des Hang-overs bzw. seine Definition wird durch die vorliegenden Ergebnisse in Frage gestellt. Zumindest für Oxazepam tritt ein Überhangeffekt offenbar nicht in Form einer zentralnervösen Sedierung auf.

Introduction: Hang-over is a known negative side effect of hypnotic drugs. In Oxazepam this has been described inconsistently in the literature; in a previous PST-study Oxazepam did not show a sedative effect after 10 mg intake at bedtime. This study compared a dosage of 10 to 30 mg and placebo.

Methods: Central nervous activation was assessed by the Pupillographic Sleepiness Test (PST by AMTech, Weinheim, Germany) which has been described elsewhere. Subjective sleepiness was measured with the Stanford Sleepiness Scale (SSS) and two Visual Analogue Scales (VAS) (sleep quality and sleepiness). Comparison was calculated by a paired t-test, correlations were determined according to Spearman. After a single intake of medication between 22:30h and 23:30h in the evening, 24 adult healthy subjects were examined at three times during the first half of the day keeping from caffeine, nicotine and alcohol. For three medications identical procedures were performed at baseline and 7 days later after a medication night; every condition was followed by a one week’s wash-out.

Design: double-blind, placebo-controlled, randomised study; approved by the local Ethics Committee. Primary endpoint was the natural logarithm of the Pupillary Unrest Index (PUI; mean of three time points). Secondary endpoints were both subjective scales and the amplitude spectrum of pupillary oscillations below 0.8 Hz.

Results: Neither 10 mg nor 30mg Oxazepam caused sedation; only one of the subjective scales (VAS) expressed higher scores after 30 mg Oxazepam (p=0.03) compared to placebo while the SSS did not. Subjective sleep quality was not altered by any medication. Subjective and objective sleepiness measures correlated significantly.

Discussion: The results of this dosage-study affirmed the ones of a previous PST-study with 10 mg Oxazepam. There is no sedative effect to be found after the medication with 10 mg Oxazepam. But different to the expectation there was no hang-over in terms of a sedative effect proved with the PST under 30 mg Oxazepam either. If a hang-over in the form of sedation would appear one should have been able to find it with the PST. The higher scores after 30 mg Oxazepam in only one of the subjective scales corresponds to the subjective hang-over partly described by other authors. This suggests that there is an after-effect on the level of mood/motivation. It is possible that Oxazepam selectively affects mental aspects which have an influence on performance.

Conclusions: The term hang-over deserves a deeper discussion whether it consists of changes in mood/motivation rather than sedation. The latter seems unlikely at least in Oxazepam after two studies having shown negative results.