Einfluss der (R)- und (S)-Methadonkonzentrationen im Steady State auf das Auftreten von Entzugssymptomen und Craving bei Opiatabhängigen während der stationären Detoxifikationsbehandlung

Abstract

Einfluss der (R)- und (S)-Methadonkonzentrationen im Steady State auf das Auftreten von Entzugssymptomen und Craving bei Opiatabhängigen während der stationären Detoxifikationsbehandlung: Die Methadon-Substitutionsbehandlung ist die weltweit am häufigsten angewandte Therapieform bei Heroinabhängigen. Obwohl nur das (R)-Enantiomer therapeutisch wirksam ist, wird Methadon vorwiegend als Racemat eingesetzt. Bei der Detoxifikationsbehandlung mit Methadon („warmer Entzug“) wird die Dosisanpassung zur Erreichung optimaler Methadonplasmaspiegel durch eine Reihe von Faktoren erschwert: Die komplexe Metabolisierung über das Cytochrom P450-System, die genetischen Unterschiede der einzelnen Patienten, die individuellen Begleitmedikationen und das unterschiedliche Ausmaß des vorherigen Drogenkonsums. In der vorliegenden Studie wur­den die (R)- und (S)-Methadonplasmaspiegel gemessen, und vier Ratinginstrumente erfassten parallel dazu Entzugssymptomatik, das Craving, die Befindlichkeit und die Konzentrations­fähigkeit während der stationären Entgiftungsbehandlung von Opiatabhängigen. Bei der Auswertung der Ergebnisse ließ sich kein signifikanter Zusammenhang zwischen den Methadon-Plasmakonzentrationen und der Entzugssymptomatik, dem Craving, der Befindlichkeit oder der Konzentrationsleistung nachweisen. Bestätigt wurden die große interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen von Methadon und die Stereoselektivität des Methadon-Metabolismus. Es konnte gezeigt werden, dass die enantioselektive Bestimmung der Methadon­plasmaspiegel notwendig ist, um aussagekräftige Ergebnisse erzielen zu können, da das (R)-Methadon das aktive Enantiomer darstellt und das Verhältnis (R)/(S)-Methadon individuell von etwa 25/75 bis 75/25 schwanken kann. Häufig auftretende Entzugssymptome wie z.B. „Innere Unruhe“, „Schwitzen“, „Motorische Unruhe“ oder „Schlafstörungen“ konnten in dieser Studie bestätigt werden. Die verwendete Ent­zugscheckliste eignet sich gut, um besonders belastete Patienten „herauszufiltern“, die dann adäquat behandelt werden können. Die Ratinginstrumente für das Craving und die Befindlichkeit eignen sich ebenfalls gut, um überdurchschnittlich gefährdete Patienten zu erkennen oder um in Studien Patientengruppen zu vergleichen. Im Weiteren war im zeitlichen Verlauf ein signifikanter Unterschied zwischen dem Craving am Tag und in der Nacht zu beobachten. Das nächtliche Craving dürfte aufgrund der dann seltener stattfindenden „Drogengespräche“, mangelnder Patientencompliance und des Schlafes reduziert aufgetreten sein. Die Befindlichkeit der Patien­ten ergab in drei Skalen („Gute-Schlechte Stimmung“, „Ruhe-Unruhe“ und „Frustrationstoleranz“) eine breite Streuung. Die „Wachheit-Müdigkeit“ Skala zeigte im Verlauf einen zunehmend „müden, schläfrigen und schlappen“ Zustand an, was sich mit der untersuchten „Schlafqualität“ deckte. Dieser, meist lang andauernde, Befindlichkeitszustand („Hypersensibilisierung gegenüber Reizen von außen“) sollte während der Entgiftungsbehandlung mit besonderem Augenmerk er­fasst werden und mit empathischem Handeln vom Stationsteam aufgefangen werden. Die Auswertung der Plasmaspiegel unter Berücksichtigung der Begleitmedikation ergab einen si­gnifikanten Unterschied im Verlauf der Entgiftung zwischen einer Patientengruppe mit und einer Gruppe ohne Doxepingabe. Eine Hemmung der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9 und CYP2C19 durch Doxepin dürfte für die erhöhte Konzentration von (S)-Methadon eine Rolle spielen. Diesen Enzymen ist folglich beim Metabolismus von (R)-Methadon eine untergeordnete Rolle zuzu­schreiben. Aufgrund der vorliegenden Daten bleibt so bei gleichzeitiger Gabe von Doxepin der Abbau von (R)-Methadon im Gegensatz zu (S)-Methadon unbeeinflusst. Letzte Gewissheit könnten in vivo Studien an genotypisierten Probanden unter strenger Kontrolle der Begleitmedi­kation erbringen. Durch ein therapeutisches Drug Monitoring, wie es in der vorliegenden Studie durchgeführt wurde, könnte die Methadondosierung den Einflüssen der Begleitmedikation und der individu­ellen Stoffwechsellage der Patienten angeglichen werden. Dadurch ließe sich die Behandlung optimal auf die einzelnen Patienten einstellen, um bei einigen mit kürzeren, bei anderen mit längeren Entgiftungen eine höhere Haltequote und damit mehr erfolgreich abgeschlossene Be­handlungen erzielen zu können.

Influence of (R)- and (S)-methadoneconcentrations in the steady-state to the occurrence of withdrawal symptoms and craving in a methadone detoxifikation program: The methadone maintenance treatment is the most frequently applied therapy with heroin addicts in the world. Although the (R)-enantiomer is responsible for the therapeutic effect, methadon is predominantly used as racemat. In methadone detoxifikation programs the accommodation of the optimal methadone plasma level is very difficult because of the following factors: the complex metabolism over the cytochrome P450-system, the genetic differences of the individual patients, the individual parallel medications and the different extent of the previous drug consumption. This study measured (R)- and (S)-methadon plasma levels, and parallel the withdrawal symptoms, the craving, the existential orientation and the concentration ability were seized by four rating instruments during a stationary methadone detoxifikation program. Results: During the evaluation we saw no significant correlation between the methadon plasmalevels and the withdrawal symptoms, the craving or the ability of concentration. The large inter-individual variability of the methadone plasma concentrations and the stereoselektive pharmacokinetics of methadon metabolism were confirmed. It could be shown that the enantioselektive determination of the methadonplasmalevels is necessary, in order to be able to obtain meaningful results, because the (R)-methadon represents the active enantiomer and the relationship between (R)/(S)-methadon has a individual variability from approximately 25/75 to 75/25. Frequently arising withdrawals symptoms like „internal unrest“, „sweating“, „motor unrest“ or „sleep disturbances“ could be confirmed in this study. The used withdrawal checklist is suitable well to filter loaded patients, who can be adequately treated then. The rating instruments for the craving and the existential orientation is suitable well, in order to recognize above-average endangered patients or compare groups of patients in studies. In addition a significant difference between the craving during the day and the craving at night could be observed. The reduced nocturnal craving might have arisen because of the more rarely taken place „drug discussions“, the compliance of the patients and the sleep. The existential orientation resulted a broad dispersion in three scales („property-bad tendency“, „quiescent-unrest“ and „frustration tolerance“). The „awake-tiredness“ scale indicated increasingly „a tired, sleepy and slack“ condition in the process, which is in agreement with the examined „sleep quality“. This usually long persisting state of affair („hypersensibilisation in relation to external attractions“) should be seized during the detoxifikation program with special attention and the medical attendant should act with empathy. The evaluation of the methadone plasma levels with consideration of the parallel medication resulted a significant difference in the process of the detoxifikation between a group of patients along and a group without doxepin. An inhibition of the isoenzymes CYP1A2, CYP2C9 and CYP2C19 by doxepin might play a role for the increased concentration of (S)-methadone. Therefore these enzymes has a subordinated role in the metabolism of (R)-methadone. Due to the available data the dismantling of the (R)-methadon remains uninfluenced with simultaneous gift of doxepin, contrary to (S)-methadone. In vivo studies at genotyping patients under strict control of the parallel medication could probably furnish last certainty. By therapeutic drug monitoring, how it was accomplished in the available study, the dose of methadone could be adapted to the influences of the parallel medication and the individual metabolism of the patients. Hence the treatment could be adjusted optimal, individually for patients with shorter, as well as patients with longer detoxification to obtain a higher retaining ratio and more successful treatments could be achieved.