Chromosomale Residualschäden nach Radiochemotherapie mit und ohne Gabe von Amifostin

Abstract

Hintergrund: Amifostin ist eine radioprotektiv wirkende Substanz, die zur Verringerung der akuten Nebenwirkungen bei konventionell fraktionierter Radiotherapie angewandt wird. In der vorliegenden Studie wurde Amifostin bei Patienten eingesetzt, die wegen eines Rektumkarzinoms eine postoperative Radiochemotherapie erhielten. Es wurde bereits beschrieben, dass diese Patienten nach zusätzlicher Amifostingabe eine geringere Akuttoxizität an Haut und Darm zeigten. Nun sollte festgestellt werden, ob die mit Amifostin behandelten Patienten neben einer verringerten klinischen Akutreaktion auch eine geringere Rate an chromosomalen Residualschäden der Lymphozyten aufweisen.

Material und Methoden: Lymphozyten von zwölf Patienten, die wegen eines Rektumkarzinoms vor 2-3 Jahren eine Radiochemotherapie erhalten hatten, wurden mittels 24-Farben-Fluoreszenz in situ Hybridisierungstechnik (24-Farben-FISH) auf chromosomale Residualschäden untersucht. Alle Patienten hatten eine Gesamtdosis von 55,8 Gy in Einzeldosen von 1,8 Gy sowie eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) als 120-h-Dauerinfusion (1,000 mg/m2 pro Tag) in der 1. und 5. Woche erhalten. Sieben der zwölf Patienten hatten zusätzlich an den Chemotherapietagen Amifostin bekommen (Gesamtdosis 500 mg täglich als i.v. Kurzinfusion direkt vor der Bestrahlung). Lymphozytenkultivierung und 24-Farben-FISH erfolgten nach Standardprotokollen. 100 Metaphasen pro Patient wurden auf chromosomale Aberrationen untersucht.

Ergebnisse: Die Auswertung der durchschnittlichen Anzahl von Brüchen pro Mitose (B/M) zeigte einen erhöhten Anteil chromosomaler Residualschäden sowohl in der mit Amifostin (0,65 B/M [0,32-0,97]) als auch in der ohne Amifostin behandelten Patientengruppe (0,76 B/M [0,31-1,25]). Auch der durchschnittliche Anteil von Zellen, die Aberrationen enthielten, war bei 100 ausgewerteten Metaphasen etwa gleich (22,1 [13-32] mit Amifostin vs. 24,4 [13-35] ohne Amifostin). Außerdem zeigten die aufgetretenen Aberrationstypen (einfache Translokationen, reziproke Translokationen, Brüche, dizentrische Chromosomen, Inversionen, Ringchromosomen und komplexe chromosomale Rearrangements) keine statistisch signifikante Häufung in einer der beiden Gruppen.

Schlussfolgerung: Während eine signifikante klinisch feststellbare Abschwächung der Normalgewebstoxizität in der Patientengruppe mit Amifostin zu beobachten war, zeigte der Vergleich hinsichtlich der chromosomalen Residualschäden 2-3 Jahre nach Abschluss der Radiochemotherapie eine hohe interindividuelle Variabilität ohne einen statistisch gesicherten Unterschied zwischen beiden Gruppen.

Background: Amifostine is a radioprotective drug applied to reduce acute radiation toxicity during a course of conventionally fractionated radiotherapy. In the present study, amifostine was used in patients undergoing adjuvant radiochemotherapy for rectal cancer. It was described previously that additional application of amifostine led to less acute skin and bowel toxicity. The present study was aimed to determine whether amifostine has an influence on the amount of residual chromosomal damage. Material and Methods: Peripheral lymphocytes of twelve rectal cancer patients who had undergone postoperative radiochemotherapy 2-3 years ago were investigated for residual chromosomal damage using 24-color fluorescence in situ hybridization (24-color FISH). All twelve patients had received a total dose of 55.8 Gy in conventional fractionation of 1.8 Gy and a 120-h continuous infusion of 5-fluorouracil (5-FU) chemotherapy (1,000 mg/m2 per day) in the 1st and 5th week of irradiation. Seven out of twelve patients had been given additional amifostine on chemotherapy days (500 mg total dose as short i.v. infusion immediately prior to the daily radiation fraction). Cultivation of lymphocytes and 24-color FISH were performed according to standard protocols. 100 metaphases per patient were analyzed for chromosomal aberrations in a blind study. Results: Analysis of the average number of breaks per mitosis (B/M) revealed an increased amount of residual chromosomal damage in the group treated with amifostine (0.65 B/M [0.32-0.97]) as well as in those treated without amifostine (0.76 B/M [0.31-1.25]). Also the average number of cells containing aberrations per 100 analyzed metaphases was similar (with amifostine: 22.1 [13-32] vs. 24.4 [13-35] without amifostine). The aberration types, occurring as simple translocations, reciprocal translocations, breaks, dicentrics, inversions, rings and complex chromosomal rearrangements, did not show any specific accumulation in one or the other group either. Conclusion: While there was a significant amifostine-mediated clinical amelioration of normal tissue toxicity, the comparison of residual chromosomal damage 2-3 years after completion of radiochemotherapy was characterized by a high interindividual variation, and no equivalent difference could be detected between the two groups.