Die Hemmung der Dopaminsynthese verhindert dieglomeruläre Hyperfiltration bei diabetischen Ratten

Abstract

In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass Benserazid (BZD), ein Inhibitor der L-Aminodecarboxylase, die aminosäurebedingte Hyperfiltration verhindert, so dass endogenes Dopamin einen Mediator für die hämodynamische Antwort der Niere auf Aminosäurelösungen darstellt. Um die Beteiligung des dopaminergen Systems an der Regulation der diabetischen Hyperfiltration zu überprüfen, wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von BZD (30 mg/kg KG/min) auf die Nierenfunktion bei normotensiven als auch hypertensiven Ratten, mit einem durch Streptozotocin-induzierten (60 mg/kg KG, i.p) Diabetes mellitus, untersucht. In einer Vorversuchsreihe konnte gezeigt werden, dass BZD signifikant den Dopamingehalt in der Niere verringert. Weiterhin sollte der Effekt des Dopamin D3-Rezeptors auf die Ausbildung einer glomerulären Hyperfiltration, mittels des Einsatzes von 7-Hydroxy-DPAT (DPAT; 1 mg/kg KG/min), einem D3-Rezeptoragonisten, beurteilt werden.

Zunächst wurden an wachen normotensiven Sprague-Dawley-Ratten (SD), als auch wachen spontan hypertensiven Ratten (SHR) und ihrer normotensiven Kontrollgruppe (WKY) teilweise Schwanzblutdruckmessungen sowie Stoffwechselkäfigversuche durchgeführt. Bei den diabetischen (DM) Tieren konnte gegenüber den normoglykämischen Kontrolltieren (CON) eine signifikante Polyphagie, Polydipsie und Polyurie beobachtet werden. Die bestimmten systolischen Blutdruckwerte der SHR-Tiere lagen unabhängig von der Stoffwechsellage signifikant über denen der WKY-Tiere. An narkotisierten Tieren wurde 14 Tage nach Induktion des Diabetes mellitus im Clearanceversuch, unter Akutgabe von isotoner NaCl-Lösung, als Vehikel (VHC), bzw. BZD, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), das Urinzeitvolumen, als auch die Natriumexkretionsrate bestimmt. Entsprechende Versuche erfolgten ebenfalls an normoglykämischen Tieren (CON). Diabetische mit Vehikel (DM-VHC) infundierte Tiere wiesen, wie zu erwarten war, eine signifikant gesteigerte GFR gegenüber ihrer CON-Gruppe auf. Eine diabetische Hyperfiltration konnte somit sowohl bei den SD-Tieren, als auch im Hypertoniemodell bei den SH-Ratten und ihrer entsprechenden Kontrollgruppe festgestellt werden. Innerhalb der DMSD- VHC-Gruppe zeigte sich zusätzlich eine Diurese und Natriurese. Als Hauptaussage der vorliegenden Arbeit konnte gefunden werden, dass unter akuter BZD-Gabe sowohl im normotensiven, als auch hypertensiven Rattenmodell die diabetische Hyperfiltration aufgehoben werden konnte. Die GFR-Werte der DMBZD- Tiere glichen sich somit, unabhängig von der Blutdrucklage, denen der Kontrollgruppen an.

Die Verabreichung des D3-Rezeptoragonisten verursachte in allen Tierversuchsgruppen eine systemische Beeinflussung, die sich in einem Blutdruckabfall und einer Reduktion der Herzfrequenz bemerkbar machte. Als mögliche Folge der hämodynamischen Veränderungen trat eine Reduktion der GFR auf, so dass die in dieser Arbeit gewählte Dosierung für eine Beurteilung der Nierenfunktion wenig geeignet erscheint. Versuche mit geringeren Dosen und eine zusätzliche Betrachtung der renalen Albuminausscheidung sowie morphologischer Veränderungen erscheinen sinnvoll. Zusammengefasst scheint endogenes Dopamin, unabhängig vom Blutdruckniveau, an der Regulation der diabetischen Hyperfiltration beteiligt zu sein. Als weiterführende Frage ist zu klären, ob eine Progressionsverzögerung der diabetischen Nephropathie durch eine Langzeitbehandlung mit BZD möglich ist.

Benserazide (BZD), an inhibitor of the dopamine synthesis, abolished the increase in glomerular filtration rate (GFR) following the infusion of a mixed amino acid solution. These results reveal endogenous dopamine as a mediator in the renal response to amino acids. The aim of the present study was to evaluate whether dopamine is also involved in the regulation of glomerular hyperfiltration during the early state of diabetes mellitus (DM). METHODS: Male Sprague-Dawley rats were injected with a single dose of streptozotocin (60 mg/kg i.p.) for induction of experimental DM (n = 7-8/group). Age-matched non-diabetic animals, injected with citrate buffer, served as controls (CON, n = 8/group). Clearance experiments were performed 2 weeks after induction of DM in thiopental-anesthetized rats (80 mg/kg i.p.), which were continuously infused either with BZD (30 microg/min/kg) or vehicle (VHC). RESULTS: Mean arterial blood pressure was around 110 mm Hg and did not significantly differ among the groups. GFR was 0.95 +/- 0.02 ml/min/100 g b.w. in VHC-treated CON. BZD treatment did not significantly change GFR in the CON group (0.92 +/- 0.06 ml/min/100 g b.w.). As expected, glomerular hyperfiltration was observed in diabetic rats infused with VHC (1.24 +/- 0.08 ml/min/100 g b.w.). Treatment with BZD significantly reduced the diabetes-induced increase in GFR to control levels (0.95 +/- 0.05 ml/min/100 g b.w.). CONCLUSION: Our results show that the inhibition of dopamine synthesis prevented the increase in GFR due to diabetic conditions, indicating that endogenous dopamine is involved in the regulation of DM-induced changes in renal hemodynamics.