Effekt von Statinen auf den Thrombospondin-1-Gehalt humaner Thrombozyten

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-28067
http://hdl.handle.net/10900/45003
Dokumentart: Dissertation
Date: 2007
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Riessen, Reimer (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2006-05-17
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Statin , Koronare Herzkrankheit , Thrombozyt , Aggregation
Other Keywords: Thrombospondin-1
statin , Thrombospondin-1 , coronary artery disease , platelet , aggregation
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Inhaltszusammenfassung:

Die medikamentöse Behandlung mit Statinen senkt die Mortalität von Patienten mit KHK signifikant. Neben der Cholesterinsenkung werden zur Zeit verschiedene pleiotrope Statineffekte untersucht, die dazu beitragen könnten. Die Hemmung der Thrombozytenaggregation durch lipophile Statine wie Atorvastatin und Simvastatin wurde in mehreren Studien nachgewiesen, der zugrunde liegende Mechanismus ist aber noch nicht genau aufgeklärt. TSP-1, ein Glykoprotein aus der Familie der Thrombospondine, wird von Thrombozyten, Gefäßmuskelzellen, Endothelzellen, Monozyten und Fibroblasten sezerniert. TSP-1 erfüllt verschiedene Funktionen, z.B. als wichtiger Kofaktor der Blutgerinnung, besonders der Thrombozytenaggregation. Erhöhte TSP-1-Plasmaspiegel werden unter anderem als Marker für eine gesteigerte Thrombozytenaktivierung angesehen. Lipophile Statine vermindern in vitro selektiv die Expression von TSP-1 durch humane Gefäßmuskelzellen, während die Expression von anderen extrazellulären Matrixmolekülen unbeeinflusst bleibt. Der vermutete Mechanismus dafür ist die durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmung verminderte Aktivierung der Rho-Kinase. Unter therapeutischen Statindosierungen in vivo lässt sich dieser Effekt aber nur schwer nachweisen. Die vorliegende Studie sollte nun untersuchen, ob unter einer Therapie mit lipophilen Statinen der TSP-1-Gehalt humaner Thrombozyten ebenfalls gesenkt wird. Parallel dazu wurden als Kontrollparameter die Thrombozytenproteine PF-4, Beta-TG, sP-Selektin bestimmt. Wir untersuchten 24 Patienten mit stabiler KHK, bei denen die Indikation zur Therapie mit Statinen gegeben war und führten vor Therapiebeginn mit Atorvastatin oder Simvastatin und nach mindestens vierwöchiger Therapie eine venöse Blutentnahme durch. Die Zielparameter TSP-1, PF-4, Beta-TG und sP-Selektin bestimmten wir mittels ELISA. Bei einem Subkollektiv von 10 Patienten untersuchten wir außerdem die Thrombozytenaggregation durch turbidometrische Aggregometrie und Bestimmung der In-vitro-Blutungszeit. Die mindestens vierwöchige Therapie mit Atorvastatin oder Simvastatin hatte keinen Einfluss auf den thrombozytären TSP-1-, Beta-TG- und sP-Selektin-Gehalt, sowie auf die Plasmaspiegel von TSP-1, PF-4 und sP-Selektin. Wir stellten nur einen geringfügigen Anstieg des thrombozytären PF-4-Gehaltes und ein Absinken des Beta-TG-Plasmaspiegels um im Mittel 25% fest. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die TSP-1-mRNA-Expression in Megakaryozyten und somit der TSP-1-Gehalt der Alpha-Granula zirkulierender Thrombozyten nicht von lipophilen Statinen beeinflusst wird. Der TSP-1-Plasmaspiegel der untersuchten KHK-Patienten war mit 661 +/- 237 ng/ml deutlich, d.h. 5-12 mal erhöht verglichen mit den Plasmaspiegeln gesunder Probanden in anderen Studien. Die PF-4-, Beta-TG- und sP-Selektin-Plasmaspiegel unserer Patienten entsprachen denen, die für KHK-Patienten bisher veröffentlicht wurden und lagen allenfalls gering über den Normwerten gesunder Probanden. Die Erklärung dafür könnte eine gesteigerte TSP-1-Sekretion aus arteriosklerotisch veränderten Gefäßmuskelzellen oder Endothelzellen sein. Dieser Befund bedarf allerdings der Bestätigung durch eine auf diese Fragestellung ausgerichtete weitere Studie. Die in verschiedenen Studien nachgewiesene Aggregationshemmung durch Statine war in unsere Studie aufgrund der klinisch indizierten aggregationshemmenden Begleitmedikation mit ASS und/oder Clopidogrel leider nicht suffizient zu beurteilen. Zusammenfassend fand sich in dieser Studie kein Hinweis für die Hypothese, dass lipophile Statine bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung in therapeutischer Dosierung den TSP-1-Gehalt von Thrombozyten bzw. die TSP-1-Plasmaspiegel verringern.

Abstract:

Medical treatment with statins significantly decreases the mortality of patients suffering from coronary artery disease (CAD). Different pleiotropic statin effects besides the cholesterol lowering, which could contribute to this fact, are currently being investigated. The inhibition of platelet aggregation by lipophilic statins such as atorvastatin and simvastatin has been proven in several studies, but the underlying mechanism has not been exactly elucidated yet. Thrombospondin-1 (TSP-1), a glycoprotein of the thrombospondin family, is secreted by platelets, smooth muscle cells, endothelial cells, monocytes and fibroblasts. TSP-1 fulfills different functions, e.g. as an important cofactor of blood clotting, particularly of platelet aggregation. Increased TSP-1 plasma levels are also regarded as a marker for increased platelet activation. Lipophilic statins selectively decrease the expression of TSP-1 by human smooth muscle cells in vitro, while the expression of other extracellular matrix molecules remains uninfluenced. The assumed underlying mechanism is the decreased activation of rho kinase via inhibition of the HMG CoA reductase. But this effect is very difficult to prove in vivo under therapeutic statin dosage. This study was supposed to examine whether lipophilic statins also lower the TSP-1 content of human platelets. In addition the platelet proteins platelet factor-4 (PF-4), beta-thromboglobulin (beta-TG), and sP-selectin were measured as control parameters. We examined 24 patients suffering from stable CAD, who had an indication for a lipid lowering therapy. We took two blood samples, one prior to the first administration of atorvastatin or simvastatin and another after at least four weeks of therapy. TSP-1, PF-4, beta-TG and sP-selectin were measured by ELISA in platelets and platelet-free plasma. In a subgroup of 10 patients we additionally examined platelet aggregation by the use of turbidometric aggregometry and in vitro closure time. Therapy with atorvastatin or simvastatin did not affect TSP-1, beta-TG and sP-selectin content in platelets, as well as plasma levels of TSP-1, PF-4 and sP-selectin. We determined an increase of platelet PF-4 content of 19% and a decrease of beta-TG plasma levels of 25%. Our results suggest that the TSP-1-mRNA expression in megacaryocytes and accordingly the TSP-1 content of platelet alpha-granules was not significantly affected by lipophilic statins. TSP-1 plasma levels of the CAD patients we examined were 5 to 12 times higher (661 +/- 237 ng/ml) compared to plasma levels of healthy subjects published in previous studies. PF-4, beta-TG and sP-selectin plasma levels corresponded to those measured among CAD patients in other studies, they ranged slightly higher than plasma levels of healthy subjects. A possible explanation for this could be an increased TSP-1 secretion by arteriosclerotic smooth muscle cells or endothelial cells. But this finding requires confirmation by a further study aligned to this question. The inhibition of platelet aggregation by statins, proven in different studies, was unfortunately not sufficiently interpretable in our study due to the clinically indicated inhibition of platelet aggregation with acetylsalicylic acid and/or clopidogrel. In conclusion we found no evidence to the hypothesis of this study that lipophilic statins in therapeutic dosage reduce the TSP-1 content of platelets or the TSP-1 plasma levels of patients suffering from stable CAD. The finding that TSP-plasma levels appear to be strongly increased in patients with CAD deserves further study.

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