Stimulation der erythrozytären Exposition von Phosphatidylserin durch Quecksilberionen

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-27420
http://hdl.handle.net/10900/44977
Dokumentart: Dissertation
Date: 2006
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Lang, Florian (Prof. Dr. )
Day of Oral Examination: 2006-11-21
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Annexin V , Apoptosis , Calcium, Quecksilber
Other Keywords: GARDOS Kanal
annexin , apoptosis , GAROS channel , calcium , mercury
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Zu den Folgeerscheinungen einer Quecksilberintoxikation gehört unter anderem das Symptom der Anämie. Diese ist vermutlich auf eine verkürzte Lebensdauer der im Blut zirkulierenden Erythrozyten zurückzuführen. Erst kürzlich wurde ein neuartiger Mechanismus des erythrozytären Zelltods enthüllt. Danach führt die Aktivierung einer Ca2+-sensitiven Scramblase zur Exposition von Phosphatidylserin an der Zelloberfläche der Erythrozyten. Da Makrophagen mit spezifischen Rezeptoren für Phosphatidylserin ausgestattet sind, binden sie an die entsprechenden Zellen, verschlingen und zerstören sie. Die Scramblase wird durch den Einfluss verschiedener Faktoren aktiviert. Dazu gehören osmotischer Schock, oxidativer Stress und/oder Energiemangel, welche die intrazelluläre Ca2+-Konzentration erhöhen und/oder eine Sphingomyelinase zur Bildung von Ceramid veranlassen. Das gebildete Ceramid wiederum erhöht die Sensibilität der Scramblase für Calcium-Ionen. Die vorliegenden Experimente wurden durchgeführt, um aufzuklären, ob Quecksilberionen (Hg2+) die Erythrozyten ebenfalls zur Exposition von Phosphatidylserin stimulieren. Zur Beurteilung der Exposition von Phosphatidylserin wurde die Annexinbindung der Erythrozyten mit Hilfe der Durchflusszytometrie erfasst. So wurde festgestellt, dass Quecksilberionen bei Verwendung von Konzentrationen ≥ 0,03 µM in der Tat die Annexinbindung der Erythrozyten signifikant erhöhen. Außer diesem Effekt wurde sowohl eine vorübergehende Zellschrumpfung, als auch die Bildung von Ceramid beobachtet. Überraschenderweise ließen sich diese Vorgänge nicht in Verbindung mit einem signifikanten Anstieg des intrazellulären Ca2+-Gehaltes bringen. Abschließend kann man sagen, dass Quecksilberionen über eine Aktivierung der Sphingomyelinase die Bildung von Ceramid induzieren. Außerdem stimulieren sie die Scramblase und somit die Exposition von Phosphatidylserin an der Zelloberfläche, wodurch die rasche Entfernung geschädigter Erythrozyten aus der Blutbahn gefördert wird. Die beobachteten Mechanismen könnten daher an der verkürzten Lebensdauer der zirkulierenden Erythrozyten im Rahmen einer Quecksilberintoxikation beteiligt sein.

Abstract:

The sequelae of mercury intoxication include anaemia which is probably due to decreased life span of circulating erythrocytes. Recent experiments revealed a novel mechanism of erythrocyte death. Activation of a Ca2+ sensitive erythrocyte scramblase leads to exposure of phosphatidylserine at the erythrocyte surface. As macrophages are equipped with phosphatidylserine receptors, they bind, engulf and degrade phosphatidylserine exposing cells. The scramblase is activated by osmotic shock, oxidative stress and/or energy depletion which increase cytosolic Ca2+ activity and/or activate a sphingomyelinase leading to formation of ceramide. Ceramide sensitises the scramblase to calcium ions. The present experiments have been performed to explore whether mercury ions (Hg2+) trigger phosphatidylserine exposure of erythrocytes. The phosphatidylserine exposure was estimated from annexin binding as determined in FACS analysis. Exposure to mercury ions (higher or equal 0.03 µM) indeed significantly increased annexin binding. This effect was paralleled by transient cell shrinkage and by ceramide formation. Surprisingly these effects were not related to a significant increase of Ca2+ accumulation in the Hg2+ exposed erythrocytes. In conclusion, mercury ions activate erythrocyte sphingomyelinase leading to ceramide formation. As a result Hg2+ stimulates the erythrocyte scramblase leading to phosphatidylserine exposure which is expected to foster the clearance of the affected erythrocytes. The observed mechanisms could well contribute to the reported decreased life span of circulating erythrocytes during mercury intoxication.

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