Reperfusion von Becken-Bein-Arterien nach lokaler intraarterieller Lyse – Langzeitergebnisse nach Kombinationstherapie von Reteplase oder Urokinase mit dem Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist Abciximab

Abstract

Vorhaben: In der PROMPT-Studie (Platelet Receptor Antibodies in Order to Manage Peripheral Artery Thrombosis) konnte gezeigt werden, dass bei der Behandlung akuter Gefäßverschlüsse in Becken-Bein-Arterien die Kombinationstherapie mit dem Fibrinolytikum Urokinase und dem Glycoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist Abciximab sicher war und durch die Kombination die Effizienz der Therapie verbessert werden konnte. Aufbauend auf den Ergebnissen der PROMPT-Studie war das Ziel der in gleicher Weise prospektiven, randomisiert durchgeführten APART-Studie (Antibodies of Platelet Receptors and Reteplase for Thrombolysis in Peripheral Arteries), die Kombinationstherapie Urokinase+Abciximab mit Reteplase – einem Fibrinolytikum der 3. Generation – ebenfalls in Kombination mit Abciximab auf Thrombolyseerfolg und Sicherheit zu vergleichen sowie Langzeitergebnisse zu erhalten. Reteplase wurde wegen seiner theoretischen Vorteile gegenüber Urokinase ausgewählt. Mit dem Ziel des Datenpoolings wurde in beiden Studien das identische Studiendesign verwendet.

Material und Methoden: Im Rahmen der PROMPT-Studie (1998 – 1999) wurden 70 Patienten (m 39/ w 31) behandelt. 50 Patienten wurde Urokinase+Abciximab appliziert. Die 20 Patienten der Kontrollgruppe erhielten Urokinase mit einem Placebopräparat. Die APART-Studie (2000 – 2002) wurde ebenfalls mit 70 Patienten (m 43/ w 27) durchgeführt. Hier wurden 50 Patienten mit Reteplase+Abciximab (R+A) und 20 Patienten mit Urokinase+Abciximab (U+A) therapiert. Nach einer initialen Bolusgabe wurde in beiden Studien die weitere Applikation der Thrombolytika mittels Pulsed-Spray-Technik durchgeführt. Über die ersten 2 Stunden hinweg erhielten die Patienten 4.000 IU/min Urokinase und wenn nötig anschließend noch 2.000 IU/min Urokinase. In der R+A-Gruppe wurde den Patienten in den ersten 2 Stunden 1 IU/h Reteplase und bei Bedarf in den folgenden Stunden 0,5 IU/h Reteplase verabreicht. Während der ersten 2 Behandlungsstunden erfolgte alle 30 Minuten eine digitale Subtraktionsangiographie (DSA) und anschließend alle 60 Minuten. Bei gleichen statistischen Voraussetzungen konnte zur weiteren Datenanalyse aus den U+A-Gruppen beider Studien eine U+A-Behandlungsgruppe (n = 70) gebildet werden, welche mit der R+A-Gruppe (n = 50) verglichen wurde. Das Langzeit-Follow-up wurde in der R+A-Gruppe nach 750 ± 208 Tagen und in der U+A-Gruppe nach 1127 ± 443 Tagen durchgeführt. Die Untersuchungen erfolgten mittels Duplex-Sonographie (FKDS), Kernspin-Angiographie und DSA.

Ergebnisse: Hinsichtlich des Thrombolyseerfolgs gab es zwischen den beiden Behandlungsgruppen keinen wesentlichen Unterschied. Mit 120 Minuten vs. 205 Minuten war die Lysegeschwindigkeit in der U+A-Gruppe signifikant höher (p = 0,001). Major-Komplikationen kamen in der R+A-Gruppe häufiger vor, wobei in beiden Gruppen keine intrakraniellen Blutungen auftraten. Minor-Komplikationen ereigneten sich in der U+A-Gruppe signifikant seltener. Die Reokklusionsrate im Langzeit-Follow-up war mit 48% in der R+A- und 45% in der U+A-Gruppe nahezu ausgeglichen. Die Amputationsrate lag bei 1 Major-Amputation (Oberschenkel) pro Gruppe.

Schlussfolgerung: Die Thrombolysetherapien mit Reteplase und Urokinase in Kombination mit Abciximab waren insgesamt effektiv und sicher. Jedoch war die Kombinationstherapie mit Urokinase+Abciximab signifikant schneller und mit weniger lysebedingten Komplikationen verbunden. Die niedrige Amputationsrate in beiden Behandlungsgruppen könnte Abciximab zugeschrieben werden.

Purpose: The PROMPT-study (Platelet Receptor Antibodies in Order to Manage Peripheral Artery Thrombosis) showed that a combination therapy using urokinase plus abciximab – a platelet glycoprotein IIb/IIIa complex receptor inhibitor – in order to manage acute occlusions in peripheral arteries was safe and efficient. Based on these results the APART-study (Antibodies of Platelet Receptors and Reteplase for Thrombolysis in Peripheral Arteries) was performed to prospectively compare a combination therapy of the third-generation thrombolytic agent reteplase and abciximab with urokinase plus abciximab. Because of its theoretical benefit compared to urokinase, reteplase was selected. To create a data base for further analysis the studies were designed in the same fashion.

Material and Methods: From 1998 to 1999 70 patients (m 39 / f 31) were randomized in the PROMPT-study. 50 patients received urokinase plus abciximab and 20 patients were treated with urokinase plus placebo. Also 70 patients (m 43 / f 27) were enrolled in the APART-study (2000 to 2002). Reteplase plus abciximab was applied to 50 patients and 20 patients were assigned to the urokinase-abciximab treatment group. After a bolus administration in both trials the thrombolytic agents were administered by pulsed spray technique. The dose rate of urokinase was 4,000 IU per minute for the first two hours and 2,000 IU per minute until completion of thrombolysis. Reteplase was given at 1 U/h during the first two hours and reduced at a rate of 0.5 U/h. In the first two hours of treatment digital subtraction angiography (DSA) was performed every 30 minutes and at 60-minutes intervals thereafter. On the basis of equal statistical preconditions the two urokinase-abciximab groups were conjuncted for further data analysis. So the created urokinase-abciximab group (n = 70) was compared with the reteplase-abciximab group (n = 50). Long-term follow-up was accomplished after a period of 750 ± 208 days in the reteplase-abciximab group and after 1127 ± 443 days in the urokinase-abciximab group. Doppler ultrasound, MR angiography and DSA were used for the assessment of patency.

Results: Respectively there were no differences between the groups in the success of treatment. In the urokinase-abciximab group the required treatment time was significantly (120 min vs. 205 min, p = 0.001) lower. Major complications occured more often in the reteplase-abciximab group whereas in both treatment groups no intracranial bleedings were counted. The rate of minor complications however was significantly lower in the urokinase-abciximab group. During the long-term follow up the rate of reocclusions was nearly balanced (48% reteplase plus abciximab, 45% urokinase plus abciximab). In each group only 1 major amputation was counted.

Conclusion: Altogether the thrombolytic therapy performed in the PROMPT- and APART-study using reteplase or urokinase in combination of abciximab was safe and efficient. However in the urokinase-abciximab group the time required for thrombolysis was significant lower combined with less bleeding complications. The low amputation rate in both groups may be attributed to abciximab.