Stentbeschichtung mit Rhenium-186 zur Beeinflussung der Restenose nach Angioplastie im Schweinemodell

Abstract

Hintergrund: Der Wiederverschluss interventionell behandelter Gefäße stellt je nach Lokalisation eine entscheidende Limitation dieser Verfahren dar. Die katheterbasierte Strahlentherapie zur Reduktion der in-stent Restenose hat sich als wirksam erwiesen, ist allerdings mit hohem logistischem Aufwand verbunden. Daher wurde versucht Stents mit radioaktiven Substanzen zu beschichten. Dies führte jedoch initial nicht zum Erfolg, da es zu vermehrter Stenosierung an den Stentenden („Candy wrapper“) und zu späten thrombotischen Komplikationen kam. Hierfür wurden die Eigenschaften des Isotops Phosphor-32, mit welchem als erstes eine Dotierung gelungen war, angeschuldigt. Da durch ein neu entwickeltes Verfahren die Möglichkeit besteht, eine Beschichtung auch mit anderen Isotopen durchzuführen, wurde im Rahmen dieses Projektes untersucht, ob Rhenium-186 einen therapeutischen Effekt ohne die unerwünschten Nebenwirkungen von Phosphor-32 bewirken kann.

Methodik: 17 Minipigs wurden nach standardisierter Gefäßschädigung mit jeweils zwei peripheren und zwei koronaren Stents behandelt. Die verwendeten Aktivitäten betrugen im Mittel 10,86 MBq im RIVA, 17,77 MBq im RCX und 10,67 MBq (D1), 77,56 MBq (D2), sowie 136 MBq (D3) in den Carotiden. Nach 8 Wochen erfolgte eine Kontrollangiographie. Nach weiteren 4 Wochen wurden die Tiere getötet und die Präparate entnommen. Anschliessend wurden morphometrische und histopathologische Untersuchungen durchgeführt.

Ergebnisse: Der minimale Lumendurchmesser (MLD) am Versuchsende war in den bestrahlten Koronargefäßen mit 1,13±0,36 mm im RIVA und 0,99±0,18 mm im RCX niedriger als in den Kontrollen mit 1,78±0,67 mm im RIVA und 1,6±0,63 mm im RCX. In der Kontrollgruppe der Carotiden wurden für diesen Parameter 3,69±0,49 mm gemessen. Die Werte der entsprechenden Dosisgruppen lagen bei 2,6±0,77 mm (D1), 3,03±0,54 mm (D2) und 2,79±0,54 mm (D3). In den bestrahlten Gefäßen fand sich das Bild eines „Candy-Wrapper“, einer vermehrten Intimahyperplasie an den Stentenden. Die Intimafläche in der Stentmitte war nach Radiatio im RIVA mit 2,4±0,9 mm² gegenüber 1,8±1,1 mm² in der Kontrolle, im RCX mit 3,1±1,4 mm² gegenüber 2,2±0,9 mm² in der Kontrolle vermehrt. Ähnlich fand sich in der mittleren Dosisgruppe der Carotiden die größte Intimafläche mit 6,4±3,7 mm² gegenüber der Kontrolle mit 2,7±1,3 mm². In den bestrahlten Koronargefäßen wurde außerdem mit 0,8±0,2 mm (RIVA) und 0,8±0,1 mm (RCX) eine im Vergleich zur Kontrolle (RIVA: 0,2±0,3 mm, RCX: 0,2±0,2 mm) deutlich dickere Adventitia beobachtet. Ähnliches galt für die peripheren Stents mit 0,2±0,1 mm in der Kontrolle, 1,0±0,3 mm in der D1, 1,7±0,4 mm in der D2 und 1,7±0,3 mm in der D3. Histopathologisch zeigten alle bestrahlten Gefäße eine unvollständige Regeneration, vor allem in Bezug auf die Reendothelialisierung sowie teilweise eine vermehrte chronische Entzündung, was insbesondere für den RIVA zutraf. Außerdem war korrelierend zur Dicke der Adventitia eine deutliche Fibrose zu finden, welche im Falle der Carotiden zu einer erkennbaren Deformierung der Stents führte.

Schlußfolgerungen: Eine Verminderung der Restenose konnte durch Stentbeschichtung mit Rhenium-186 im vorliegenden Modell nicht erreicht werden. Wie bereits bei anderen Isotopen kam es auch hier zur Ausbildung eines „Candy-Wrappers“. Als charakteristische Veränderung nach Bestrahlung fand sich eine verzögerte Heilung mit unvollständiger Reendothelialisierung. Es zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede im Reaktionsmuster der peripheren und der koronaren Gefäße. Durch die vermehrte Fibrose der Gefäßwand fand jedoch eine Deformierung der Stents in den Carotiden statt.

Background: The renarrowing of interventionally treated vessels still remains a limiting factor of these procedures depending on the localization. Catheter-based radiation therapy has shown to be an effective method to reduce in-stent restenosis, however is associated with logistic efforts. Therefore attempts have been made to coat stents with radioactive materials. As a side-effect these stents lead to an increased renarrowing at the stent margins called the candy wrapper. Furthermore, late stent thrombosis was observed. Initially the Isotope P-32, which was the only one placed on stents so far, was accused to induce these changes. Due to a newly developed coating procedure, it was possible to apply other isotopes for this task. In the presented study Re-186 was examined for its possible therapeutic effect in this context without presenting the side-effects of P-32.

Methods: After standardized vessel injury, 17 minipigs were treated with 2 peripheral and 2 coronary stents. The activities used were 10,86 MBq in the left anterior descending, 17,77 MBq in the right circumflex and 10,67 MBq (D1), 77,56 MBq (D2), 136 MBq (D3) in the common carotid artery. After 8 weeks a control angiography was conducted. After a total of 12 weeks animals were killed and the vessels collected. Specimen were examied using morphometric and histopathologic methods.

Results: Minimal luminal diameter (MLD) at 8 weeks was 1,13±0,36 mm in the LAD and 0,99±0,18 mm in the RCX, which was less than the control group with 1,78±0,67 mm in the LAD and 1,6±0,63 mm in the RCX. In the control group of the carotid arteries this parameter was 3,69±0,49 mm. The values for the dose groups were 2,6±0,77 mm (D1), 3,03±0,54 mm (D2) and 2,79±0,54 mm (D3). In the irradiated vessels a candy-wrapper could be seen. Intimal area was increased in the irradiated vessels with 2,4±0,9 mm² in the LAD and 3,1±1,4 mm² in the RCX, while control groups showed 1,8±1,1 mm² and 2,2±0,9 mm², respectively. Similarly the middle dose group of the carotids showed the highest intimal area with 6,4±3,7 mm² while control was 2,7±1,3 mm². Furthermore, the irradiated coronary arteries showed a thickening of the adventitia with 0,8±0,2 mm (RIVA) and 0,8±0,1 mm (RCX) (control RIVA: 0,2±0,3 mm, RCX: 0,2±0,2 mm). Comparably, the adventitia of the peripheral stents measured 0,2±0,1 mm in the control, 1,0±0,3 mm in D1, 1,7±0,4 mm in D2 and 1,7±0,3 mm in D3. Histopathology showed that all irradiated vessels were incompletely regenerated especially in terms of reendothelialization. In addition, an increased chronic inflammation was observed, which especially applied for the LAD. Besides, correlating to the thickening of the adventitia a fibrosis could be detected which lead to a deformation of the stents in the carotids.

Conclusion: An attenuation of restenosis could not be achieved with the presented Re-186 coating in the porcine model used. As was the case with other isotopes a candy-wrapper could be detected. Characteristic histologic changes after irradiation were prolonged regeneration with incomplete reendothelialization. In this regard, coronary and peripheral vessels showed a similar pattern of reaction to irradiation. Due to the increased fibrosis in the vessel wall some of the carotid stents showed a bending of the material itself.