Beeinflussung der renalen und systemischen Hämodynamik durch Infusion von Tetrahydrobiopterin (BH4) bei gesunden Probanden

Abstract

Innerhalb der letzten zehn Jahre ist die Funktion des Endothels als wichtigstem Regulationsorgan der systemischen und renalen Hämodynamik bekannt geworden. Einer Reihe von vasoaktiven Substanzen, darunter auch NO bekannt, kommt eine besondere Bedeutung zu. Er spielt die bisher wichtigste Rolle in der Aufrechterhaltung des basalen Gefäßtonus und beeinflusst somit sowohl die systemische als auch die renale Hämodynamik.

Ziel dieser Studie war es, Fragen zu beantworten, wie sich die intravenöse Gabe von Tetrahydrobiopterin auf die systemische- und renale Hämodynamik auswirkt, und ob eine kurzzeitige exogene Zufuhr die Funktion des Endothels wesentlich beeinflusst. Außerdem wurde die Auswirkungen auf Hormone, die wesentlich an der Blutdruckregulation mitwirken, wie Renin und Aldosteron, die Abbauprodukte des Stickstoffmonoxids und dessen second messenger cGMP untersucht.

Die Studie wurde in zwei Teile gegliedert. Im ersten Teil wurden 12 männlichen, gesunden Probanden die Testsubstanz von insgesamt jeweils 10 mg/kg KG Tetrahydrobiopterin intravenös appliziert. Die Applikation wurde über drei Stunden durchgeführt, wobei man jede Stunde die zu applizierende Konzentration erhöhte. Blutdruck und Puls wurde in regelmäßigen Abständen von 15 Minuten, GFR und ERPF alle 30 Minuten mittels Inulin-/ PAH- Clearance bestimmt. Im zweiten Teil wurde 6 zufälligen Probanden, die aus dem ersten Kollektiv entstammten, statt des Tetrahydrobiopterins Placebo infundiert.

Unter Infusion von Tetrahydrobiopterin stieg der Serum cGMP- Spiegel, der in der Zusammenschau der Befunde auf eine Aktivierung der löslichen GC und somit Folge einer Aktivierung der NOS zurückzuführen zu sein scheint.

Welche der drei Isoformen der NOS für die Bildung der NO verantwortlich ist, lässt sich allerdings nicht ableiten. Somit ist BH4 in verabreichter hoher Dosierung ein Aktivator der NOS in vivo, was ein interessantes therapeutisches Potential bei atherosklerotischen Patienten hinsichtlich der Verbesserung der endothelialen Funktion innehaben könnte. Bei Patienten mit Diabetes, Hypertonie und Arteriosklerose wurde eine verminderte NO Verfügbarkeit festgestellt, die wiederum für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich gemacht wird. Dabei kann auch ein Mangel an essentiellem Kofaktor zu einer verminderten NO Produktion beitragen. Tetrahydrobiopterin könnte demnach eine wichtige neue therapeutische Option in der Behandlung endothelialer Dysfunktion sein.

The endothelial nitric oxide (NO) system plays a central role in regulating vascular tone both in rest and during increased shear stress. Endothelial dysfunction has been closely linked to reduced activity in the NO system. Tetrahydrobiopterin (BH4) is an essential cofactor of all isoforms of the NO synthase. In this study we examined the effects of intravenous application of BH4 on the activity of the NO system assessed by measurement of serum cGMP levels and NO breakdown products (NOx) in n=12 healthy volunteers. Application of totally 19mg/kg bw BH4 i.v. over 3 h lead to dose-dependent increase in serum cGMP concentrations from 3.3 ± 0.7 to 7.4 ± 1.7 nM (p=0.008) and NOx from 49.7±5.0 to 63.8±8.0 µM (p=0.058). Systemic and renal hemodynamics measured by inulin and para-aminohippuric acid (PAH) clearance remained unchanged. Plasma renin activity was significantly increased (2.1±0.4 to 2.5±0.4 ng Ang I/ml/h, p=0.045), whereas serum aldosterone, erythropoetin and B-type natriuretic peptide (BNP) levels did not change. We conclude that BH4 application in high doses is safe and enhances the bioavailability of NO in vivo with increased formation of cGMP in healthy volunteers.