Homocysteinstoffwechsel und Atherosklerose : Methionin-Belastungstests und langfristige Methionin-Applikation im Kaninchenmodell

Abstract

Die Hyperhomocysteinämie wird als Risikofaktor der Atherosklerose diskutiert. Das Ziel der vorliegenden Studie war zu untersuchen, ob eine artifiziell induzierte Hyperhomocysteinämie direkt an der Atherogenese beteiligt ist. Dazu wurden 24 Versuchtiere in drei Gruppen randomisiert. Jeweils acht Tiere erhielten während des gesamten Versuchs normales Kaninchenfutter (Gruppe 1), Futter mit einem Cholesterinanteil von 0,5 % (Gruppe 2) oder Futter mit 0,5 % Cholesterin und 1 % Methionin (Gruppe 3). Bei Betrachtung der Area under the curve (AUC) des Cholesterins im Plasma zeigte sich der höchste Wert in Gruppe 2 (23515 mg/dl*16 Wochen) und unterschied sich damit signifikant von Gruppe 3 (14548 mg/dl*16 Wochen). In Gruppe 1 betrug die AUC des Cholesterins 451 mg/dl*16 Wochen. Bei der AUC des Homocysteins, gemessen nach einer 12-stündigen Nüchternphase vor der Blutentnahme, konnten keine Unterschiede zwischen den drei Gruppen festgestellt werden. Bei den Tieren der Gruppe 1 fanden sich bei Auswertung der Gefäßschnitte erwartungsgemäß keine Plaques. Die Plaquebildung in den Aortenbögen der Tiere der Gruppen 2 und 3 unterschied sich nicht signifikant voneinander. An zwei weiteren Tieren wurden orale Methionin-Belastungstests durchgeführt. Die Kaninchen erhielten dazu verschiedene Methionin-Dosen mit und ohne Zusatz von Vitaminen. Bei 100 mg Methionin/kg KG in Kombination mit Folsäure wurde ein höherer Maximalwert der Plasma-Homocystein-Konzentration erreicht als bei alleiniger Methioningabe; bei Zugabe von Vitamin B6 bzw. Folsäure und Vitamin B12 waren die Maximalwerte niedriger. Bei allen drei Zusätzen wurde das Maximum später erreicht als bei alleiniger Methionin-Gabe. Wie die durchgeführten Methionin-Belastungstests mit 50 mg Methionin/kg KG zeigten, müssen bei den Kaninchen des ersten Versuchsteils mehrmals pro Tag Homocysteinkonzentrationen von ca. 70 μmol/l vorgelegen haben, die einer intermediären Hyperhomocysteinämie entsprechen. Dennoch konnte keine verstärkte Plaquebildung nachgewiesen werden. Eine Hyperhomocysteinämie als ursächlicher Faktor der Atherosklerose ist deshalb aufgrund dieser Ergebnisse fraglich.

An increased level of plasma homocysteine is discussed as a risk factor for atherosclerosis. In this study we wanted to see if an artificially induced hyperhomocysteinaemia is connected with atherogenesis. We randomised 24 rabbits in 3 different groups. Eight rabbits were fed ordinary rabbit-food (group 1), eight rabbits received food with 0,5 % cholesterol (group 2), another eight rabbits received food containing 0,5 % cholesterol and 1 % methionine (group 3). Area under the plasma concentration curve (AUCO) of plasma cholesterol was significantly higher in group 2 (23515 mg/dl*16 weeks) as compared to group 3 (14548 mg/dl*16 weeks). AUCO was lowest in group 3 (451 mg/dl*16 weeks)). AUCO of homocysteine showed no significant differences between the groups as blood was sampled after a period of 12 hour fasting. The rabbits of group 1 showed no signs of atherosclerotic plaque, the plaque of group 2 und 3 showed no significant differences. We conducted oral methionine loading tests on 2 rabbits. The animals received different methionine-concentrations whether with or without vitamins. When given 100 mg methionine/ kg body wt in combination with folic acid a higher peak in the plasma methionine concentration was reached than when given methionine without any supplements. When adding vitamin B 6 or folic acid in combination with vitamin B 12 all plasma methionine peaks were lower and were reached in a greater period of time. As shown in the methionine loading tests with 50 mg methionine/ kg body wt the rabbits of the first part of the study should have had a plasma methionine concentration of about 70 μmol/l several times a day, thus equalling an intermediate hyperhomocysteinaemia. Nonetheless no increased plaque formation could be found. Hyperhomocysteinaemia as a risk factor for atherosclerosis therefore still can not be seen as proven fact.