Big-ET, ET und NO im Rahmen der experimentellen Lebertransplantation am Schweinemodell

Abstract

Bei der orthotopen Lebertransplantation ist eine intakte Mikro- und Makrozirkulation in der frühen Reperfusion von grosser Bedeutung. Endothelin (ET), welches durch das Endothelin Converting Enzyme (ECE) aus seiner Vorstufe Big-Endothelin (Big-ET) gebildet wird, ist der derzeit stärkste bekannte Vasokonstriktor. Dem gegenüber führt NO (Stickstoffmonoxid) zu einer starken Gefässrelaxation. Ziel der Studie war die Untersuchung obiger Parameter im Rahmen der orthotopen Lebertransplantation. Bei 33 orthotopen Lebertransplantationen an Schweinen (Deutsche Landrasse) wurden bei verschiedenen Reperfusionsstrategien (Gabe von Hydroxyethylstärke (HAES), Hyperhydroxyethylstärke (HHES) oder Diaspirin Crosslinked Hemoglobin (DCLHb™) jeweils 5min vor Reperfusion) die Plasmaspiegel von Big-ET, ET und NO vor, bei und 5min nach Reperfusion, danach alle 15min während 1h, dann jeweils stündlich für weitere 5h bestimmt und mit Vitalparametern, Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT), gamma-Glutamyl-Transpeptidase (g-GT) und der Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) korreliert. In der Kontroll- und der HHES-Gruppe wurde eine systemisch tiefe Big-ET-Konzentration gemessen. Die Konzentration von ET war in allen drei Gruppen nach Reperfusion erhöht (3,8-5,2fmol/l). Der Median der Big-ET/ET/NO-Werte 5Min nach Reperfusion wurde benutzt um die Tiere in zwei Gruppen einzuteilen. Hohe ET-Werte korrelierten zum Zeitpunkt R1 mit einem höheren Herzzeitvolumen (4,5vs3,6l/min), einem höheren zentralen Venendruck (9vs8mmHg), höheren Wedge-Drücken (10,8vs8,9mmHg) sowie einer niedrigereren Herzfrequenz (98vs89min-1) als tiefe ET-Werte. Für Big-ET konnte diesbezüglich kein Zusammenhang gefunden werden. Bei tiefen Big-ET und ET-Spiegeln war eine höhere Aktivität der GOT (290vs150U/l), GPT (18vs11,8U/l) sowie der g-GT (16vs12U/l) meßbar. Generell sanken die NO-Plasmaspiegel nach Reperfusion kontinuierlich ab (38-84uM). Die Enzymaktivität der GOT (260vs140U/l), GPT (19vs9U/l), g-GT (17vs11U/l) und der GLDH (29vs10U/l) ist bei hohen NO-Werten erhöht. Diese Ergebnisse sprechen für eine lokale, schnelle und effektive Konvertierung des Big-ET zu ET, welche durch eine Sättigung der ECE limitiert wird. Die bessere Kreislaufgesamtsituation der Tiere bei hohen Big-ET und ET-Spiegeln erklärt den gemessenen verminderten Reperfusionsschaden. Umgekehrt reflektieren die hohen NO-Werte eine schlechte Kreislaufgesamtsituation mit entsprechend hohem Leberschaden.

In orthotopic liver transplantation, a functioning micro- and macrocirculation in the early phase of reperfusion is of great importance. Endothelin Converting enzyme (ECE) converts Big Endothelin (Big ET) to Endothelin (ET) which is at present the strongest known vasoconstrictor. On the other hand, NO (nitrogen monoxide) leads to a strong vasodilatation. A goal of the study was the investigation of above parameters in the setting of an orthotopic liver transplantation. We performed 33 orthotopic pig liver transplantations (German land race). Different reperfusion strategies (application of Hydroxyethylstaerke (HAES), Hyperhydroxyethylstaerke (HHES) or Diaspirin Crosslinked Hemoglobin (DCLHb) 5min before reperfusion) were performed to determine the plasma levels of Big ET, ET and NO before, during and 5min after reperfusion, thereafter every 15min during 1h, then for further 5h once per hour. We correlated these results with vital parameters, glutamat oxalacetat-transaminase (GOT), glutamat pyruvat transaminase (GPT), gamma glutamyl transpeptidase (g-GT) and glutamat dehydrogenase (GLDH). In the control and the HHES-group a systemically low Big ET concentration was measured. The ET concentration was increased in all three groups after reperfusion (3,8-5,2fmol/l). The median of the Big ET/ET/NO values 5min after reperfusion was used to generate two groups. High ET levels correlated at the time R1 with a higher cardiac output (4,5vs3,6l/min), a higher central vein pressure (9vs8mmHg), higher wedge pressures (10,8vs8,9mmHg) as well as a lower heart rate (98vs89min-1) as did low ET levels. There was no correlation found for Big ET. Low Big ET and ET levels showed a higher activity of the GOT (290vs150U/l), GPT (18vs11,8U/l) and the g-GT(16vs12U/l) as did high levels. The NO plasma concentration decreased continuously after reperfusion (38-84uM). The enzyme activity of the GOT (260vs140U/l), GPT (19vs9U/l), g-GT (17vs11U/l) and the GLDH (29vs10U/l) is increased at high NO concentrations. These results support a local, fast and effective conversion of Big ET to ET, which is limited by a saturation of the ECE. The better hemodynamic state of the animals with high Big ET and ET levels explains the low reperfusion injury. On the other hand, high NO values reflect a bad hemodynamic situation with a higher liver damage.