Amifostin in subkutaner Anwendung bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren

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URI: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-opus-22357
http://hdl.handle.net/10900/44797
Dokumentart: Dissertation
Date: 2006
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Sonstige
Advisor: Plasswilm, L.
Day of Oral Examination: 2003-05-27
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Amifostin , Strahlentherapie , Subkutane Injektion , HPLC , Hals-Nasen-Ohren-Tumor
Other Keywords: Bioverfügbarkeit , Pharmakokinetik
Amifostine , subcutaneous application , head and neck cancer , bioavailability , pharmacokinetics
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Inhaltszusammenfassung:

Hintergrund: Amifostin (Ethyol®), ein phosphorylierter Aminothioalkohol mit der chemischen Bezeichnung S-2[3-aminopropylamino]-ethyl-thiophosphorsäure, ist eine Substanz mit einem breiten zytoprotektiven Spektrum für die radio- und chemotherapeutisch induzierten Nebenwirkungen. Die Substanz fungiert dabei im Sinne einer Prodrug. Daraus wird, in Abhängigkeit von der alkalischen Phosphatase, der dephosphorylierte aktive Metaboliten WR-1065 gebildet. Dieser ist für die protektiven Wirkungen hauptsächlich verantwortlich. Weitere Oxidationen führen zu den entsprechenden symmetrischen (WR-33278) und gemischten Disulfiden. Die Zulassung der Substanz ist bisher lediglich auf eine intravenöse Applikation beschränkt. Hier zeigten sich bei radiotherapeutisch behandelten Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eine signifikante Reduktion einer Xerostomie und eine wesentlich höhere Lebensqualität der betroffenen Patienten. Präklinische Daten weisen auf eine signifikante Bioverfügbarkeit dieser Substanz auch bei einer subkutanen Applikation hin. In der vorliegenden Arbeit sollten erstmals umfangreiche Daten zur Pharmakokinetik von Amifostin und seiner Metaboliten, dem klinischem Outcome und Verträglichkeit für die subkutane Anwendung, im direkten Vergleich mit einer intravenösen Kontrollgruppe, im gesamten postoperativen Verlauf von Patienten mit HNO-Tumoren erhoben werden. Material und Methoden: Die 9 an der Studie teilnehmenden Patienten wurden auf 2 Behandlungsgruppen, bestehend aus einer subkutanen (Gruppe 1 = 5 Patienten) und einer intravenösen Gruppe (Gruppe 2 = 4 Patienten), aufgeteilt. Es handelte sich dabei um postoperativ bestrahlte Patienten mit Tumoren im Kopf-Hals-Bereich (T1 - T4), bei denen keine Metastasen festgestellt wurden und die sich keiner Chemotherapie unterzogen. Die Dosierung lag bei 500 mg Amifostin absolut (subkutan) bzw. bei 320 - 500 mg Amifostin (intravenös). Die Applikation erfolgte im Zeitraum zwischen 30 - 45 min vor einer fraktionierten Bestrahlung an 5 Tagen pro Woche. Dies wurde entsprechend über den gesamten postoperativen Verlauf (6 - 7 Wochen) durchgeführt. Es wurden Blutproben an 2 - 3 Tagen pro Woche bei jedem der Patienten entnommen. Insgesamt konnten auf diese Weise über 800 Plasmaproben gewonnen (s.c. n = 448, i.v. n = 378) und über 2100 Einzelanalysen ausgewertet werden. Für die quantitative Bestimmung von Amifostin, des aktiven Metaboliten WR-1065 und der Disulfide wurde eine RP (reversed phase)-HPLC-Methode mit elektrochemischer Detektion verwendet. Die Nachweisgrenze lag bei 10ng/ml für WR-1065. Die Genauigkeit der täglichen Messungen variierte zwischen 5% und 15%; die Präzision lag bei 8%. Das Amifostin wurde durch eine saure Hydrolyse (42° C, 12 h) in seinen aktiven Metaboliten überführt. Die Disulfide wurden durch Reduktion mit Dithiothreitol (DTT, 15 min bei Raumtemperatur) zu WR-1065 umgesetzt. Eine Quantifizierung von Amifostin als auch seiner korrespondierenden Disulfide erfolgte nach Umsetzung durch Subtraktion der initial gemessenen WR-1065 Spiegel. Das Nebenwirkungsprofil wurde nach den CTC-Kriterien erfasst. Ergebnisse und Schlussfolgerung: Eine Bioverfügbarkeit von Amifostin in der subkutanen Applikationsroute ist zu 100% gegeben. Folglich ist eine subkutane Behandlung möglich. Durch die signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten WR-1065 sowie das spätere Konzentrationsmaximum eröffnet sich ein vergrößertes Zeitfenster und ergibt sich eine verbesserte Praktikabilität der folgenden Radiotherapie. Hinsichtlich des klinischen Wirkungsprofils wird bei der subkutanen Applikation eine der intravenösen Applikation vergleichbare Xerostomieprophylaxe erreicht. Die klinische Verträglichkeit und das geringere Toxizitätsprofil der subkutanen Gruppe ermöglicht eine einfachere und sichere Handhabung der Substanz. Die hohe inter- und intraindividuelle Variationsbreite der subkutanen pharmakokinetischen Daten und die intrazelluläre Kinetik sollten in einer weiteren randomisierten Phase II-Studie untersucht werden.

Abstract:

Background: Amifostine (Ethyol®) is the prodrug for the dephosphorylated metabolite WR-1065, which is formed intracellular dependent on alkaline phospatase. The drug serves as a protector against chemotherapy and radiation-induced toxicities. Further oxidation leads to the corresponding symmetrical- (WR-33278) and mixed- disulfides. Up to now only the intravenous application is authorized. Intravenous application has already shown a significant reduction of xerostomia and a better quality of life for irradiated patients with head and neck cancer. Preclinical data indicate significant bioavailability of this drug also by subcutaneous application. This work compares for the first time extensive data for the pharmacokinetics of amifostine and its metabolites including the clinical outcome and compatibility for the subcutaneous application, with an intravenous control group, through the whole post surgical irradiation process of head and neck cancer patients. Material and methods: For this study, 9 patients were split into 2 groups, consisting of a subcutaneous group (group 1 = 5 patients) and an intravenous group (group 2 = 4 patients). All patients had cancer in the head neck area (T1 - T4) without metastases. They have only been radiologically treated after surgery. No further chemotherapy was applied. The dosage was 500 mg amifostine (subcutaneous) or 320 - 500 mg amifostine (intravenous). The application occurred 30 - 45 min before a fractionated radiotherapy, 5 days per week. This was carried out through the whole post surgical course (6 - 7 weeks). Blood tests were taken 2-3 days per week for each and every patient. All together more than 800 plasma tests were realized (s.c. n = 448, i.v. n = 378) and more than 2100 single analyses were evaluated. For the quantification of amifostine, the active metabolite WR-1065 and the disulfides a RP (reversed phase)-HPLC-method with electro-chemical detection was used. The limit of quantification was 10ng/ml for WR-1065. The within- and between-day accuracy of the assay for WR-1065 varied from 5% to 15% (from 100 µg/ml to 10 ng/ml, respectively), the precision was in the range of 8%. Amifostine was converted to WR-1065 by acidic hydrolysis at 42°C for 12h, the disulfides were reduced to WR-1065 by the use of DTT within 15 min at RT. Calculation of amifostine and the disulfides was done after conversion, by subtracting the measured concentrations of the active metabolite WR-1065. The side effect profile was grasped according to the CTC criteria. Results and conclusion: It is shown that the bioavailability of amifostine in the subcutaneous application route is 100%. Consequently a subcutaneous treatment is possible. The significantly raised bioavailability of the active metabolite WR-1065 as well as the later concentration maximum yields to an enlarged time window which allows a better implementation of the following radiotherapy. It was also found that the clinical effect profile of the subcutaneous application provides a similar xerostomia prophylaxis as the intravenous application. The clinical compatibility and the lower profile of toxicity of the subcutanoeus group allows an easier and safer use of the substance. The high interindividual and intraindividual variation of the subcutaneous pharmacokinetic data and the intracellular kinetics should be analyzed by a further randomized phase II study.

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