FXTAS - Fragile-X-Tremor/Ataxia Syndrom: Signifikanz und Prävalenz in einem großen Patientenkollektiv mit zerebellärer Ataxie

Abstract

Fragiles X Syndrom (fraX) ist eine der häufigsten genetischen Ursachen für geistige Behinderung. Ursächlich hierfür ist die Trinukleotidverlängerung eines CGG-Polymorphisnus über 200 Wiederholungen hinaus im nicht-kodierenden Bereich des fragile X mental retardation gene 1 (FMR1), die zu einer Hypermethylierung der Promotorregion und damit zu einer Blockade der Transkription führt. Träger einer Prämutation (55-200 CGG-Repeats) tragen nicht nur das hohe Risko während der Meiose ihren Nachkommen eine Expansion zur Vollmutation weiter zu verwerben, sondern können mit unterschiedlicher Wahrscheinlichkeit von zwei weiteren spezifischen Krankheitsbildern betroffen sein. Neben vorzeitiger Menopause in 16-21% der Frauen, sind vor allem Männer in Abhängigkeit des Alters von einer progredient voranschreitenden neurologischen Erkrankung, dem Fragilen X-assozierten Tremor/Ataxie Syndrom (FXTAS) betroffen. Leitsymptome sind Ataxie, Intentionstremor die in der Regel um das 70. Lebensjahr manifest werden und ihr morphologisches Korrelat in Hyperinitensitäten der cerebellären Pedunkeln und den Nucleus dentatus umgebender weißer Substanz in T2-gewichteten Kernspintomographie aufweisen. Weitere, akinzidentelle Befunde sind Parkinson-Symptomatik, periphere Neuropathie und kognitiver Abbau. Post-mortem findet man in den Neuronen des gesamten Cortex eosinophile intranukläre Einschlüsse mit Betonung auf Hippocampus und Cerebellum bei gehäuften Purkinje-Zelluntergang. Als mögliche Ursache wird eine "gain of toxicity" der erhöhten FMR1 mRNA-Spiegel angenommen. Die in diesem Kollektiv beobachteten Symptome überlappen sich mit den klinischen Bildern von atypischen Morbus Parkinson, spinozerebellärer Ataxie (SCA), essentiellem Tremor und Demenz, die in der älteren Bevölkerung nicht selten anzutreffen sind.

Da die Symtomatik von FXTAS erstmalig 2001 beschrieben wurde, ist es derzeit von großem Interesse, eine Revealuation der differentialdiganostischen Überlegungen hinsichtlich genetischer Untersuchungen durchzuführen. Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob eine Prämutation des FMR1 Gens für innerhalb einer Gruppe kaukasischer Patienten mit sporadischer Ataxie verantwortlich gemacht werden kann. Hierzu wurde in dem Labor eine zügig und kostengünstig durchzuführende Screening-Methode etabliert und es konnten insgesamt 781 Patienten (323 Männer und 458 Frauen) mit Leitsymptom Ataxie, bei denen ein positiver Mutationsnachweis für SCA1, 2, 3, 6, 7 und 17 ausgeschlossen wurde, auf ihre Anzahl der CGG-Repeats untersucht werden. Bei international vergleichbaren Werten für die Verteilung der Allelgrößen wurden insgesamt vier Prämutationen mit 55, 58, 93 und 144 CGG-Repeats detektiert. Die klinischen Symptome der männlichen Proben unterschieden sich deutlich. Während in Patient 2 mit 93 CGG-Repeats anamnestisch eine langsam progrediente Ataxie mit Intentionstremor über 20 Jahre und Kleinhirnatrophie beobachtet wurde, erfüllte Patient 1 nicht die diagnostischen Kriterien für FXTAS. Zum einen ist der Erkrankungsbeginn im 30 Lebensjahr ungewöhnlich früh, zusätzlich konnten die charakteristischen Hyperintensitäten in T2-gewichteten Kernspintomografieaufnahmen nicht nachgewiesen werden. Bei der Patientin 4 dominierte über mehrere Jahre ein zerebelläres Okulomotoriussyndrom, bevor die Ataxie zusätzlich auftrat. Die hier beobachtete Prävalenz der Prämutationen von 2:393 (Männer) und 2:458 (Frauen) entspricht denen der allgemeinen Bevölkerung, sodaß in Deutschland eine genetische Testung innerhalb der Patientengruppe mit sproradisch auftretender Ataxie nicht erfolgsversprechender ist. Vielmehr sollte ein genetischer Test gezielt bei klinscher Verdachtsymptomatik oder charakteristischen radiologischen Befunden im Rahmen einer ausführlichen humagenetischen Beratung angewendet werden.

Fragile X syndrome (FraX) is the most frequent diagnosis in mental retardation. The clinical complex consisting of moderate to severe mental retardation, variable craniofacial dysmorphology and macroorchidism results from a trinucleotide repeat expansion in the fragile X mental retardation gene 1 (FMR1). The expansion of the polymorphism above 200 CGG repeats leads to a hypermethylation in the regulatory region causing a transcriptional silencing of the gene. Recently a progressive neurological syndrome termed fragile X-associated tremor/ataxia syndrome consisting of gait ataxia, intention tremor and mild parkinsonism, developing at age 50-70 years was observed.These patients show global atrophy and characteristic enhancements of T2 signal intensities in the middle cerebellar peduncles. The observed symptoms overlap with findings common in aging populations who may suffer from atypical parkinsonism, spinocerebellar ataxia, essential tremor or cognitive decline. To investigate whether a CGG repeat expansion in the premutation range may be causative for ataxia we performed a high-throughput PCR and automated capillary electrophoresis screening among 781 German patients which were referred to us for testing on spinocerebellar ataxia (SCA). All of the selcted 323 male and 458 female patients had a clinical record of ataxia and were negative for SCA1, 2, 3, 6, 7 and 17 testing. Among these we found four CGG expansions above 50 repeats, two for each gender. The repeat sizes were 55, 58, 93 and 144. Revision of the clinical record confirmed, that none of those were previously known to be premutation carriers, nor had a family history of fraX. In conclusion the prevalence of premutations in Germany is lower and screening for FXTAS should only performed when clinical criterias are met.