Einfluss von Kreatin auf Apnoe-, Bradykardie und Hypoxämiehäufigkeit bei Frühgeborenen

Abstract

Hintergrund: Sowohl hypoxische Atemdepression als auch muskuläre Erschöpfung spielen in der Genese von Frühgeborenenapnoen eine Rolle. Kreatin ist zum einen eine entscheidende Substanz in Regulation und Homöostase des muskulären Energiestoffwechsels, zum anderen wurde in Tierversuchen gezeigt, dass durch orale Substitution mit Kreatin das Ausmaß der hypoxischen Atemdepression verringert werden konnte. Mit dieser Studie sollte untersucht werden, ob durch orale Kreatinsubstitution bei Frühgeborenen die idiopathische Apnoesymptomatik verbessert werden kann.

Methodik: In dieser doppelblinden, randomisierten und kontrollierten Studie wurden 34 Frühgeborene mit einem Gestationsalter < 32 Wochen und koffein-bedürftiger Apnoesymptomatik für 2 Wochen oral entweder mit 200 mg/kg/d Kreatin oder Placebo behandelt. Jedes Kind erhielt an Tag 0, 7 und 14 eine jeweils 6-stündige Polygrafie mit Aufzeichnung von EKG, nasalem Luftstrom, Atembewegungen, pulsoxymetrischer O2-Sättigung und Pulskurve zur Erkennung von Artefakten. Diese Aufzeichnungen wurden auf die kombinierte Anzahl von Bradykardien (Herzfrequenz < 2/3 der Basalfrequenz) und Hypoxämien (SpO2 < 80%) pro Stunde Aufzeichnungszeit, sowie Anzahl von Apnoen, Bradykardien und Hypoxämien und Basalwerte für Sättigung, Herz- und Atemfrequenz hin untersucht. Außerdem wurde am Tag jeder Messung die Kreatinausscheidung im Urin bestimmt.

Ergebnisse: Jeweils 17 Frühgeborene erhielten Kreatin (K) oder Placebo (P). Gestationsalter (Median und Bereich) bei Geburt (27 Wo (25-30) vs. 26 (24-30)) und zum Zeitpunkt der Untersuchung (27 Wo (26-36) vs. 27 (27-33)) sowie Geburtsgewicht (1040g (580-1400) vs. 1015g (440-1525)) waren in beiden Gruppen gleich. Die orale Gabe wurde gut vertragen, Nebenwirkungen nicht beobachtet. Die Kreatinsubstitution hatte weder einen Effekt auf den primären (Bradykardie & Hypoxämie nach 1 Wo: K 5,2/h (0,6-52,8), P 5,2/h 1,3-43,8); nach 2 Wo: K 7,1/h (1,0-45,2), P 4,9/h (0,4-16,0)), noch auf die sekundären Outcome-Parameter. Die Kreatinausscheidung war vor Therapie niedrig (27 (18-102) mmol/mol Kreatinin) und zeigte einen deutlichen Anstieg unter Kreatinsubstitution (6949 (1427-11807 mmol/mol Kreatinin) in der K-Gruppe.

Schlussfolgerungen: Die Auswertung der erhobenen Daten ergab mit Ausnahme der Kreatinausscheidung keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Im Vergleich zu reifen Neugeborenen war die Kreatinausscheidung bei den Frühgeborenen vor Behandlungbeginn deutlich erniedrigt, zeigte aber in der Behandlungsgruppe einen drastischen Anstieg unter Kreatinsubstitution. Diese Zunahme nach oraler Zufuhr von Kreatin spricht für eine gute intestinale Resorption. Trotzdem wurde die Apnoesymptomatik der Frühgeborenen durch Kreatinsubstitution nicht verbessert. In diesem Zusammenhang muss hinterfragt werden, ob die Dosis zu gering war, möglicherweise ein früherer Zeitpunkt der Substitution (z.B. pränatale Behandlung über die Mutter) effektiver gewesen wäre oder aber die hypoxische Atemdepression in der Ätiologie der Frühgeborenenapnoen nicht die entscheidende Rolle spielt, bzw. Kreatin aufgrund seines Wirkmechanismus zur Behandlung der muskulären Erschöpfung nicht geeignet ist. Eine Prophylaxe von Frühgeborenenapnoen mit Kreatin kann derzeit nicht empfohlen werden.

Background: We hypothesized that creatine supplementation (CS) may improve symptoms of apnea of prematurity (AOP) because it reduced hypoxic ventilatory depression (HVD) in rodents and muscle fatigue in men which both appear involved in the pathophysiology of AOP. Methods: A prospective, double blind controlled study was conducted on 34 spontaneously breathing infants with a gestational age < 32 weeks and AOP severe enough to require treatment with caffeine. They were randomized to a two-week course of oral CS (200mg/kg/die) or placebo (P). Each infant underwent three 6h recordings of breathing movements, nasal airflow, heart rate, pulse oximeter saturation (SpO2) and pulse waveforms which were performed prior to and after 7 and 14 days of treatment. Urinary creatine excretion was measured concomitantly. Recordings were analyzed for apnea (>= 4 s), bradycardia (heart rate <= 2/3 of baseline) and desaturation (SpO2 <= 80%) as well as for baseline heart rate, respiratory rate and SpO2. Results: 17 infants each received CS or P. Median (range) gestational age at birth (27 wk (25-30) vs 27 wk (25-30), birthweight (1040g (580-1400) vs 1015g (440-1525)) and post-conceptional age at study (29 wk (26-36) vs 29 wk (27-33)) were similar between groups. Oral CS was well tolerated, no side effects were noted. Urinary creatine excretion (mmol/mol creatinine) was low in the P group (median 27, range 18-102) and increased significantly in the CS group (6949, 1427-11807, p<0.05)). After 14 days of treatment there was no effect of CS on the combined rate of bradycardias and desaturations/h (P group: median 5, range 0,4-16, CS group:7, 1-45) nor there was a decrease in the number of apneas/h (P group: 12, 4-34, CS group 11,5, 2,5-69).

Conclusion: These preterm infants had low creatine levels compared to term neonates (normal range: 40-360 mmol/mol creatinine). Oral creatine was clearly absorbed, as demonstrated by the dramatic increase in urinary excretion, but did not, in the dose and for the duration given in this study, improve symptoms of AOP. This finding may have been related to an insuffcient dose or delayed onset of supplementation. Further, it might be conceivable that HVD and muscle fatigue were less relevant to the pathophysiology of AOP than previously thought.