Identifizierung und Charakterisierung thyroidhormonabhängiger Prozesse während der kritischen Entwicklungsperiode des Innenohres

Abstract

Schilddrüsenhormone sind essentiell für die Entwicklung und Aufrechterhaltung verschiedenster Körperfunktionen und Organe. Durch Schilddrüsenhormon-Mangel, Hypothyreose, kann Taubheit, mentale Retardation und Minderwuchs hervorgerufen werden. In der kritischen Entwicklungsperiode des Hörorgans, die mit dem Beginn der Hörfunktion endet, im Menschen ungefähr zwischen der zehnten und zwanzigsten embryonalen Woche, in Nagetieren wie Ratte und Maus zwischen der Geburt und dem postnatalen Tag 12, erfährt das Hörorgan einen terminalen Reifungsprozess, der insbesondere die synchrone morphogenetische, neuronale und zelluläre Differenzierung des Cortischen Organs umfasst. Durch Hypothyreose lässt sich im kritischen Zeitfenster der Innenohrentwicklung unwiderruflich die Reifung zum auditorisch funktionsfähigen sensorischen Organ hemmen. Die Hemmung erfolgt nicht nach dem Schalter-Prinzip, sondern kann von einer geringen Minderung des Hörvermögens bis hin zum Grad der Taubheit reichen. Bei den untersuchten Tieren (hypothyroide postnatale und adulte Ratten) wurden im Vergleich zu Kontrolltieren mit normalem Schilddrüsenhormonspiegel sowohl morphologische, neuronale als auch funktionelle Störungen nachgewiesen. Der Grad der Störung ist abhängig von der Zeitdauer der Hypothyreose während der kritischen Entwicklungsperiode vor Hörfunktionsbeginn. Die morphogenetische Umgestaltung des immaturen Kölliker'schen Organs zum adulten Cortischen Organ findet bei den untersuchten hypothyreoiden Ratten nicht statt. Die Abwesenheit von Schilddrüsenhormon führt zur Persistenz des großen epithelialen Wulstes. Die Bildung des inneren Sulcus aus dem großen epithelialen Wulst ist entwicklungsphysiologisch eine Lumenbildung, wie sie während der Organogenese auch in anderen Systemen stattfindet. Sowohl im Innenohr als auch in anderen Organen wird Apoptose (programmierter Zelltod) als Ursache für das Verschwinden von Zellen angesehen. In der vorliegenden Arbeit konnte demonstriert werden, dass genau an der Stelle, an der im großen epithelialen Wulst zum ersten Mal eine Einstülpung zu beobachten ist, der niedrig affine Neurotrophinrezeptor p75NGFR nachweisbar ist, der in neuronalen Zellen Zelltod verursachen kann. In der kritischen Entwicklungsperiode vor Hörfunktionsbeginn – parallel zum Anstieg des Thyroidhormon-Blutpasmaspiegels - kommt es zur Ausprägung des finalen Phänotyps der inneren und äußeren Haarzellen. Dieser Prozess schließt u.a. die Reorganisation von neuronalen Projektionen und die Ausprägung des adulten Innervationsmusters ein. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der neuronale Reorganisationsprozess durch Thyroidhormon massiv beeinflusst wird. In Abwesenheit von Thyroidhormon persistiert das immature Innervationsmuster und eine immature Verteilung von Glutamatrezeptoren. In dieser Arbeit wurde darüber hinaus demonstriert, dass das Schilddrüsenhormon für die Entwicklung einer normalen Hörfunktion nur während einer kritischen Phase zwischen dem Beginn der Schilddrüsenfunktion und dem Beginn der Hörfunktion essentiell ist. Je länger die Schilddrüsenhormonfreie Periode in dieser kritischen Entwicklungsphase des Innenohres andauert, desto schwerwiegender ist die Hörstörung. Zuerst ist nur die Hörschwelle betroffen, dann fällt die aktive Cochleamechanik aus und schließlich verlangsamt sich die Geschwindigkeit der Reizweiterleitung in höher zentralwärts gelegene auditorische Kerngebiete (Knipper et al. 2000). Das Ende der kritischen auditorischen Entwicklungsphase bei der Ratte am postnatalen Tag 12 ist im Sinne der auditorischen Reife beim Menschen auf etwa die 29. Schwangerschaftswoche festzusetzen. Bei Vorliegen einer Hypothyreose während der Schwangerschaft ist es für die physiologische Entwicklung der Cochlea immens wichtig, dass eine entsprechende Substitutionstherapie (Jodid, LThyroxin) der Mutter bereits deutlich vor der 29. Schwangerschaftswoche begonnen wird. Ähnlich schwerwiegende Gefahren für die Entwicklung des Gehörs des werdenden Kindes bergen Erbkrankheiten, die mit einer Hypothyreose einhergehen. Aus diesem Grund verdienen in Zukunft diese Krankheiten eine besondere Aufmerksamkeit, damit die Gefahr der Entwicklungsstörung des auditorischen Systems minimiert wird und die geborenen Kinder im gleichen Maße wie gesunde Kinder verbal kommunizieren können.

Thyroid hormones are essential for the development and sustaining of many body functions and organs. The deficiency of thyroid hormones, hypothyreodism, can cause deafness, mental retardation, and dwarfism. There is a critical period of development of the acoustic organ, which ends with the onset of the acoustic function, at the human roughly between the tenth and twentieth embryonic week, at rodents like rats and mice between the birth and postnatal day 12. In this period the acoustic organ gets a terminal maturation, particularly comprising the synchrone morphogenetic, neuronal, and cellular differentiation of the Organ of Corti. The maturation of the auditory functioning sensoric organ is inhibited through hypothyroidism in the critical time period of the inner ear development. The inhibition isn't like a switch, but it can range from little impairment to the degree of deafness. Both morphological, neuronal, and functional defects were proven at the examined animals (hypothyroid postnatal and adult rats) in comparison to the non-treated animals. The degree of impairment is dependent of the duration of the hypothyroidism in the critical periof of development before the onset of the acoustic function. The morphogenetic rearrangement of the immature Kölliker's Organ to the adult Organ of Corti doesn't occur. The absence of the thyroid hormone leads to the persistence of the great epithelial ridge. The formation of the inner sulcus out of the great epithelial ridge is developmentally physiological a creation of a lumen, like it is during the organogenesis of other systems. Both in the inner ear and other organs apoptosis (programmed cell death) is regarded the cause of disappearing of cells. In this work could be shown that at the same place where the first inversion of the great epithelial ridge is there is the proof of the low affine neurotrophine receptor p75NGFR which can cause death of neuronal cells. In the critical developmental period before the onset of acoustic function - parallel to the increase of plasma level of the thyroid hormone - the characteristic of the final phenotype of the inner and outer hair cells appears. This process includes inter alia the rearrangement of neuronal projections and forming of the adult innervation patterns. In this work could be shown that the process of neuronal rearrangement is massively affected by thyroid hormone. The immature innervation pattern and the immature distribution of glutamate receptors persist in the absence of thyroid hormone. In this work could be shown furthermore that the thyroid hormone is essential for the development of normal acoustic function only during the critical stage between the onset of the thyroid function and onset of the acoustic function. The longer the lack of the thyroid hormone in the critical developmental stage of the inner ear lasts the more severe is the acoustic disorder. At first only the hearing threshold is affected, then the active cochlear mechanics fail, and at last the velocity of the impulse relaying to the higher centripetal auditory nuclear regions (Knipper et al. 2000) decreases. The end of the critical auditory developmental stage at the rat on postnatal day 12 is in terms of the human auditory maturation on the 29th week of gestation. Upon existence shown of hypothyroidism during pregnancy it is immensely important for the physiological development of the cochlea that an adequate substitution therapy (jodide, L-thyroxine) of the mother is begun far before the 29th gestation week. Similar severe dangers hold hereditary diseases involving hypothyroidism for the auditory development of the nascent child. For this reason these diseases deserve particular attention in future to minimize the danger of developmental disorders of the auditory system, and the born children can verbally communicate to a equal extent like healthy children.