Bedeutung der pharmakologischen Blockade von Dopamin D3 Rezeptoren für die Entstehung einer diabetischen Nephropathie im Tiermodell

Abstract

Die diabetische Nephropathie führt häufig zur terminalen Niereninsuffizienz. Neben anderen Faktoren spielt die glomeruläre Hyperfiltration eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung der diabetischen Nephropathie und stellt damit einen Risikofaktor dar. Dopaminrezeptoren sind an der Regulation der systemischen und renalen Hämodynamik beteiligt. Ebenso wirken sie bei der Vermittlung der diabetischen Hyperfiltration mit.

In der vorliegenden Langzeitstudie wurde an einem Rattenmodell des Diabetes mellitus untersucht, ob eine Dopamin D3 Rezeptorblockade die diabetische Hyperfiltration beeinflusst und die Entstehung einer diabetischen Nephropathie verhindern oder hinauszögern kann. Außerdem wurde diese Therapie im Vergleich zur etablierten nephroprotektiven ACE-Inhibitor Therapie betrachtet.

Dazu wurde bei allen Versuchstieren, mit Ausnahme derer, die die gesunde Kontrollgruppe (CON-VHC) darstellten, mit einer intraperitonealen Streptozotocin-Injektion ein Diabetes induziert. Mit Insulinimplantaten wurde die Blutglucosekonzentration bei allen diabetischen Tieren auf einen moderaten Wert um 400 mg/dl eingestellt. Die Tiere erhielten ansonsten keine weitere Medikation (DM-VHC), den Dopamin D3 Antagonisten BSF 201640 (DM-BSF), den ACE-Hemmer Trandolapril (DM-ACE) oder beide Wirkstoffe in Kombination (DM-BSF-ACE). Vor und 2 Wochen nach Diabetesinduktion, dann in vierwöchigen, und ab der 22. Woche achtwöchigen Abständen, wurden über einen Zeitraum von 38 Wochen Stoffwechselkäfigversuche und Blutdruckmessungen durchgeführt.

Die gemessenen systolischen Blutdruckwerte ergaben keine relevanten Unterschiede zwischen diabetischen und nicht diabetischen Tieren sowie unter den verschieden therapierten diabetischen Ratten. Eine signifikante glomeruläre Hyperfiltration war in allen diabetischen Gruppen bereits in der ersten Untersuchung nach Diabetesinduktion festzustellen. Diese durchlief in den Wochen 10 bis 18 ihr Maximum und fiel danach wieder ab. Weder die ACE-Inhibition, noch die D3 Rezeptorblockade vermochten die Hyperfiltration zu unterdrücken. Die Ausprägung einer Albumin- und einer Proteinurie, beides Indikatoren für eine beginnende Nephropathie, hielt sich im verwendeten Modell in Grenzen. Im Durchschnitt stiegen bei den DM-BSF-Tieren die Albumin- und die Proteinurie verglichen mit den DM-VHC-Tieren deutlich, die Proteinurie auch signifikant geringer an. Bezüglich der ACE-Inhibition konnte gezeigt werden, dass kein Tier, welches Trandolapril erhielt, innerhalb von 38 Wochen Zeichen einer Nephropathie entwickelte.

Damit besteht tendenziell ein nephroprotektiver Nutzen einer D3-Rezeptorblockade. Wie erwartet konnte ein protektiver Nutzen durch die ACE-Inhibition klar gezeigt werden. Die Kombinationstherapie erbrachte im zeitlichen Rahmen der Studie keine weiteren Vorteile gegenüber der Monotherapie mit Trandolapril.

Diabetic nephropathy often leads to end-stage renal disease. Next to other factors glomerular hyperfiltration plays a critical role in the progression of diabetic renal disease and is therefore seen as a risk factor. Dopamine receptors are involved in the regulation of systemic and renal hemodynamics. Furthermore, they take part in the induction of diabetic hyperfiltration.

This long term study was performed to investigate whether the blockade of dopamine D3 receptors modulates the diabetic hyperfiltration and if it prevents or delays diabetic nephropathy. Moreover this therapy was compared to the established nephroprotective ACE-inhibitor therapy.

Therefore Diabetes mellitus was induced by intraperitoneal streptocotocin injection in all the rats except the controls. Blood glucose was kept on a moderate level of about 400 mg/dl by insulin implants in all the rats. The animals preserved either no other medication (DM-VHC), the dopamine D3 antagonist BSF 201640 (DM-BSF), the ACE-inhibitor Trandolapril (DM-ACE) or both of the substances in combination (DM-BSF-ACE). Before diabetes induction and 2 weeks afterwards metabolic cage experiments and blood pressure measurements were performed. Then the same procedure was applied every 4 weeks and from the 22nd week on it was applied every 8 weeks.

There were no relevant differences in systolic blood pressure between diabetic and non diabetic animals nor among the different treated diabetic rats. There was already a significant glomerular hyperfiltration in all diabetic groups in the first examination after diabetes was induced. This hyperfiltration achieved its maximum during the weeks 10 to 18 and then it decreased. Neither ACE-inhibition nor blockade of dopamine D3 receptors were able to abolish hyperfiltration. The extend of albumin- and proteinuria, both indicators for early nephropathy, was determined for this model. In average albumin- and proteinuria developed less in DM-BSF-animals than in DM-VHC-animals. Proteinuria was even significantly reduced. About the ACE- inhibition it could be shown that none of the animals that received Trandolapril developed any symptoms of a nephropathy within the 38 weeks of the experiment.

This shows that the D3- receptor blockade tends to have a nephroprotective effect. As expected the protective effect of the ACE- inhibition was clearly shown. Within the limited time of the experiment, the combination of the two substances didn’t result in an improvement of the effect induced by the monotherapy with Trandolapril.