Reteplase versus Reteplase in Kombination mit Abciximab beim akuten Myokardinfarkt: Einfluss auf Hämostase, Fibrinolyse, inflammatorische Parameter und Adhäsions- und Oberflächenmarker

Abstract

Unter der Kombinationstherapie aus einem Thrombolytikum und dem GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Abciximab war in einigen Studien eine schnellere, länger anhaltende und komplettere Reperfusion des Myokards beim akuten Myokardinfarkt beobachtet worden. Ziel dieser Arbeit war, den Effekt der Kombinationstherapie im Vergleich zur Therapie mit einem Thrombolytikum alleine anhand Veränderungen bestimmter Marker der Hämostase, Fibrinolyse Inflammation und der zellgebundenen sowie löslichen Adhäsionsmoleküle zu untersuchen. Diese Studie wurde als Substudie im Rahmen der GUSTO-V-Studie durchgeführt. Es wurden insgesamt 38 Patienten mit akutem Myokardinfarkt in diese Studie eingeschlossen und über 48 Stunden beobachtet. Davon erhielt eine Gruppe (n=18) die volle Dosis an Reteplase, die andere Gruppe (n=20) erhielt die halbe Dosis an Reteplase und zusätzlich Abciximab. Als Vergleichsgruppe dienten 27 gesunde Kontrollpersonen. Bei den Patienten mit akutem Myokardinfarkt konnte zunächst die bekannte Hyperkoaguabilität bestätigt werden. Unter der Lysetherapie kam es dann zur weiteren paradoxen Gerinnungsaktivierung, welche unter der alleinigen Therapie mit dem Thrombolytikum tendenziell stärker ausgeprägt war. Ebenfalls fand sich bei Aufnahme bei den Infarktpatienten ein aktiviertes Fibrinolysesystem. Unter der Lysetherapie kam es zu einem weiteren signifikanten Anstieg der fibrinolytischen Parameter. Der Anstieg der D-Dimere war in der Gruppe mit der vollen Dosis an r-PA signifikant stärker ausgeprägt als unter der Kombinationstherapie. Es zeigte sich damit unter der Kombinationstherapie ein etwas geringer ausgeprägtes prothrombotisches Stadium. Unter der Therapie mit Abciximab zeigte sich eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation, sowie eine signifikant verminderte Plättchenaktivierung, gemessen als s-P-Selektin. Die Kombinationstherapie ist des weiteren mit einem signifikanten Abfall der Mac-1-Expression auf Granulozyten und Monozyten assoziiert. Außerdem konnte die Kombinationstherapie einen vermehrten Anstieg der inflammatorischen Marker IL-6, des CRPs und der Leukozyten verhindern. Unter Abciximab kam es des weiteren zu einem signifikanten Abfall des löslichen s-ICAM-1 und zu einer signifikant unterschiedlichen c-ICAM-1 Expression auf den Lymphozyten, sowie in der frühen Reperfusionsphase zu einem signifikanten Abfall der Expression auf den Granulozyten und Monozyten. Außerdem scheint das Regime mit der halben Dosis an r-PA und Abciximab eine Abnahme der durchflusszytometrisch bestimmten Plättchen-Monozyten, sowie der Plättchen-Neutrophilen Aggregate zu bewirken. Dies könnte auf eine günstige Beeinflussung der Plättchen-vermittelten Leukozytenaktivierung und der Plättchen-Leukozyten-Endothelinteraktionen und damit von prokoagulatorischen, proinflammatorischen und proadhäsiven Effekten hindeuten. Die in dieser Arbeit beschriebenen antithrombotischen und antiinflammatorischen Effekte der Kombination aus dem GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten Abciximab und Reteplase könnten zu einer verbesserten Reperfusion und einer reduzierten Plättchenthrombusbildung in der Gefäßwand führen. Diese Ergebnisse könnten damit teilweise als molekulare Grundlage verstanden werden, die in Studien beschriebene verringerte kardiovaskuläre Morbidität unter der Kombinationstherapie zu erklären.

Several studies demonstrated that the combination of plasminogen activator and the platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor abciximab causes a faster, long lasting and more complete tissue-level reperfusion in patients with acute myocardial infarction. In the present study we investigated the effects of combination therapy with abciximab and reteplase in comparison to reteplase alone on hemostasis, fibrinolysis, inflammatory markers and adhesion molecules. The 38 patients of this study were randomized into the Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO V) trial and were observed for 48 hours. 18 Patients received full-dose r-PA, 20 patients were given half-dose r-PA combined with abciximab. 27 healthy persons served as a control group. First we could confirm the hypercoagulant state in myocardial infarction. The thrombolytic regimen with half-dose r-PA in combination with abciximab caused a lower paradoxical activation of the coagulation system . There is also an activation of fibrinolytic system in patients with acute myocardial infarction, increasing under thrombolysis. The increase of d-dimer was significantly higher in those patients receiving full-dose r-PA. So there is a lower paradoxically prethrombotic state under combination therapy. Patients receiving abciximab showed a significantly platelet inhibition and a lower platelet activation (measured as soluble P-selectin). Combination therapy also is associated with decrease in Mac-1 expression on monocytes and granulocytes as well as a suppression of the rise in Interleukin-6 levels, in CRP and in leukocytes. Additionally there was also a significantly decrease of soluble s-ICAM-1 levels and a significantly difference in celladherent ICAM-1 expression on lymphocytes and a decrease of ICAM-1 on monocytes and granulocytes in early reperfusion. Furthermore the regime with half-dose r-PA and abciximab seems to reduce platelet-monocyte and platelet-granulocyte aggregates and so this could have a positive influence on platelet-mediated leukocyte activation and platelet-leukocyte-endothel interaction and so seems to reduce procoagulatory, proinflammatory and proadhesive effects. The antithrombotic and antiinflammatory effects of combination therapy with half-dose reteplase and abciximab, shown in this investigation, could lead to a better reperfusion and a reduced platelet thrombus formation in the vessel wall. These results could be, at least in part, a possible explanation for the observed significantly lower rates of reduced cardiovascular morbidity in the combination group.