Vergleich von hämodynamischen Parametern und Endothelfunktion bei subtotal nephrektomierten Ratten unter Behandlung mit Endothelinrezeptorantagonisten, Angiotensin II-Rezeptorantagonist oder Beta-Blocker

Abstract

Kardiovaskuläre Veränderungen bestimmen die Prognose chronisch niereninsuffizienter Patienten. Bei chronischer Niereninsuffizienz kommt es zu einer Steigerung der lokalen und der systemischen Endothelin-1-Konzentration. Diese Hormonsteigerung korreliert mit der Ausbildung einer kardialen Dysfunktion. Ziel war es, zu untersuchen, ob sich nach Behandlung mit dem selektiven Endothelin A-Rezeptorantagonisten BSF 302146 (ETA), bzw. dem kombinierten Endothelin AB-Rezeptorantagonisten BSF 302872 (ETAB) im Vergleich zum Angiotensin II-Rezeptorantagonist Losartan beziehungsweise dem Beta-Rezeptorenblocker Nebivolol Unterschiede im Hinblick auf die protektiven Eigenschaften für Herz und Gefäße ergeben. Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden 5/6-nephrektomiert und in fünf Gruppen eingeteilt. Vier Gruppen bekamen ETA, ETAB, Losartan oder Nebivolol verabreicht, eine Gruppe erhielt keine Behandlung (SNX). Nach 12 Wochen wurden die Tiere in Narkose thorakotomiert und es wurden auxotone (linksventrikulärer systolischer Druck (LVSP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), maximale und minimale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dt max und min), Herzfrequenz (HF)), diastolische (enddiastolisches Volumen (EDV), enddiastolischer Druck (EDP)) und isovolumetrische Parameter (LVSP, LVEDP, dp/dt max und min) bestimmt. Daraus wurden die systolische und diastolische Wandspannung und die Geschwindigkeit der Spannungsentwicklung errechnet. Ein 3mm langer Aortenring wurde nach Vordehnung im Organbad mit 3x10-7 mmol Noradrenalin kontrahiert. Nach Erreichen eines stabilen Kontraktionsplateaus wurde zuerst mit Acetylcholin, dann mit Isoproterenol und zuletzt mit Natriumnitroprussid die Vasodilatation getestet. Der linksventrikuläre systolische Druck unterschied sich in allen Gruppen nicht signifikant von der SNX-Gruppe. Der linksventrikuläre enddiastolische Druck wurde durch Nebivolol jedoch signifikant gesenkt. Bei subtotal nephrektomierten Tieren entwickelte sich sowohl unter auxotonen, als auch isovolumetrischen Bedingungen eine ausgeprägte kontraktile Dysfunktion, was sich in einer Verminderung von Druckanstiegsgeschwindigkeit, systolischer Wandspannung und intraventrikulärer Spannungsentwicklung äußert. Die Therapie mit ETA, ETAB und Losartan verbesserte diese kontraktilen Eigenschaften des linken Ventrikels signifikant. Die Ruhedehnungskurven zeigten, dass unbehandelte SNX-Tiere eine linksventrikuläre Dilatation aufwiesen, die mittels einer myokardialen Hypertrophie zu kompensieren versucht wurde. Die Therapie mit ETAB und Losartan verhinderte die myokardiale Dilatation im Gegensatz zu ETA und Nebivolol. Die Endothelfunktion ist bei den unbehandelten SNX-Tieren geschädigt, was an einer verminderten Gefäßkontraktion sowie an einer verminderten endothelabhängigen Vasodilatation erkennbar ist. Die Behandlung mit ETAB-Rezeptorantagonist führt zur Normalisierung der bei niereninsuffizienten Tieren geschädigten Gefäßfunktion. ETA und Losartan haben Einfluss auf die Endothelfunktion. Nebivolol verbessert die endothelabhängige Vasodilatation geringfügig. Zusammenfassend zeigten alle vier eingesetzten Wirkstoffe in unterschiedlicher Ausprägung protektive Effekte auf die kardiale und endotheliale Funktion: Der Angiotensin II-Rezeptorantagonist Losartan verminderte die Hypertrophie an Herz und Niere. ETA, ETAB und Losartan verhinderten insbesondere die Ausbildung einer linksventrikulären kontraktilen Dysfunktion. Die Ventrikeldilatation wurde durch ETAB und Losartan aufgehalten. ETAB und Nebivolol führen zur Normalisierung der Gefäßendothelfunktion. Die Ergebnisse dieser Studie weisen auf eine mögliche Überlegenheit des ETAB-Antagonisten gegenüber dem ETA-Antagonisten.

Cardiovascular effects determine the prognosis of patients with chronic renal failure. In chronic renal failure, systemic and local endothelin-1 levels are increased. Elevated endothelin-1 levels are correlated with cardiac dysfunction. We examined whether hemodynamic and endothelial properties differ under treatment with endothelin A receptor antagonist BSF 302146 (ETA) or endothelin AB receptor antagonist BSF 302872 (ETAB) compared with an angiotensin II receptor antagonist, losartan, or a beta-blocker, nebivolol. Male Sprague-Dawley rats with 5/6 renal mass reduction were allocated to five groups. Four groups were treated with ETA, ETAB, losartan or nebivolol respectively. One group did not receive treatment (SNX). After a 12-week follow-up, parameters in the ejection phase (left ventricular systolic pressure (LVSP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), maximum and minimum rate of pressure rise (dp/dt max and min), and heart rate (HF)), diastolic (end-diastolic volume (EDV), and end-diastolic pressure (EDP)), and isovolumetric parameters (LVSP, LVEDP, dp/dt max and min) were examined in open chest conditions. Based on this, systolic and diastolic left ventricular wall stress and velocity of tone rise were calculated. An aortal ring of 3mm length was contracted with 3x10-7 mmol noradrenaline in isotonic solution. When vessel contraction was in steady state, vasodilatative capacity was tested with acetylcholine, isoproterenol and natriumnitroprusside. Left ventricular systolic pressure did not significantly differ between groups. Left ventricular end-diastolic pressure was decreased significantly in the nebivolol group. Showing limited myocardial contractility, both in the ejection phase and in isovolumetric conditions, maximum rate of pressure rise, systolic left ventricular wall stress, and intraventricular tone rise were decreased in rats with subtotal nephrectomy. Treatment with ETA, ETAB, and losartan significantly improved contractile properties of the left ventricle. End-diastolic pressure-volume curves show that left ventricles of non-treated SNX rats were dilatated which is partly compensated by myocardial hypertrophy. ETAB and losartan inhibited myocardial dilatation in contrast to ETA and nebivolol. Decreased vascular contractility and diminished endothelium dependent vasodilatation reflect restrained endothelial function in SNX rats. Treatment with ETAB receptor antagonist normalised vascular function. ETA and losartan affected endothelial function. Nebivolol slightly improved endothelium dependent vasodilatation. In summary, all of the four substances showed different protective effects on heart and endothelium. The angiotensin II receptor antagonist losartan decreased cardiac and renal hypertrophy. ETA, ETAB, and losartan primarily diminished development of left ventricular dysfunction. Ventricular dilatation was delayed by ETAB and losartan. ETAB and nebivolol normalised endothelial function. Results of this study indicate that ETAB antagonists may perform better than ETA antagonists.