Evaluierung und Dosisfindung von Fosmidomycin bei erwachsenen Patienten mit Plasmodium falciparum-Malaria in Lambaréné, Gabun

Abstract

Allein in Afrika ist die Plasmodium falciparum-Malaria Ursache von jährlich mehr als 1 Million Todes- und zirka 200 Millionen Krankheitsfällen. Die Chemotherapie der Malaria wird durch weltweit zunehmende Resistenzen der Erreger erschwert, und es besteht ein Bedarf an neuen und effektiven Mitteln gegen Malaria. Es wurde vor kurzem gezeigt, dass Fosmidomycin ein potenter Hemmer der DOXP-Reduktoisomerase ist. Medikamente, die dieses Enzym als Angriffspunkt haben, sind bisher noch nicht gegen Malaria eingesetzt worden.

Die vorliegende Studie wurde von Januar bis Dezember 2001 im Albert-Schweitzer-Hospital in Lambaréné, Gabun, durchgeführt. 43 Patienten mit unkomplizierter Plasmodium falciparum-Malaria im Alter von 18 bis 50 Jahren wurden in die Studie aufgenommen. Die Studie bestand aus zwei Teilen. Der erste Teil war eine Proof-of-Principle-Studie und sollte erstmals die Wirkung von Fosmidomycin an erwachsenen Einheimischen aufzeigen. Die Patienten wurden 7 Tage lang mit einer täglichen Dosis von 3 x 1200mg oral behandelt. Der zweite Teil war eine Dosisfindungsstudie, in der die Behandlungsdauer, bei 5 Tagen beginnend, stufenweise um einen Tag reduziert wurde. Die Dosis von 1200mg dreimal pro Tag wurde beibehalten.

Die Studie zeigte, dass Fosmidomycin ein effektives und sicheres Medikament in der Behandlung der unkomplizierten Plasmodium falciparum-Malaria ist. Die Heilungsrate am Tag 14 betrug für eine Behandlungsdauer von 7/5/4/3 Tagen 100%/ 89%/ 88%/ 60%. Das Ergebnis der 4-Tages-Behandlung mit 88% ist hoch zufriedenstellend, ein kürzerer Behandlungszeitraum von 3 Tagen erreichte jedoch nicht mehr die vorgeschriebene Heilungsrate von 80%. Fosmidomycin senkt in kurzer Zeit die Parasitenlast. Die durchschnittliche Parasiteneliminationszeit betrug 47 Stunden. Dieses Ergebnis ist vergleichbar mit der Wirkungsgeschwindigkeit herkömmlicher Malaria-Mittel wie z.B. Chloroquin (54 Stunden) und Sulfadoxin-Pyrimethamin (42 Stunden). Ebenso wurde eine schnelle Milderung der klinischen Symptome wie Fieber beobachtet, für welches eine durchschnittliche Entfieberungszeit von 26 Stunden ermittelt wurde. Die Therapie wurde gut vertragen. Alle klinischen Erscheinungen waren von milder bis moderater Ausprägung. In Übereinstimmung mit früheren Studien waren gastrointestinale Nebenwirkungen (55% der Patienten) am häufigsten. Dies kann durch die geringe Resorption von Fosmidomycin im Darmtrakt und dessen antibiotischer Aktivität erklärt werden. Fosmidomycin hat keine gametozytozide Wirkung. Das hohe und signifikante Aufkommen von Gametozyten im Verlauf der Studie (p<0,0001) legt den Verdacht nahe, dass im Gegenteil Fosmidomycin die Gametozytenbildung induziert.

Die schnelle und effektive Wirkung, mit der Fosmidomycin eine klinische Heilung der Symptome und Parasitenfreiheit erreichte, und seine gute Verträglichkeit sind Eigenschaften, die in Zukunft weiter genutzt werden sollten. Jedoch schließt die hohe Rekrudeszenzrate die Anwendung von Fosmidomycin als Monotherapeutikum aus. So sollte Fosmidomycin in Kombination mit anderen Malariamitteln getestet werden. Ein Kombinationspartner könnte die Wirksamkeit verstärken, die Behandlungsdauer herabsetzen und Fosmidomycin gegen die Bildung von Resistenzen schützen. Auch könnte die Gametozytenbildung reduziert werden.

Every year plasmodium falciparum causes more than 1 million dead and up to 200 million clinical cases in Africa alone. The continuing spread of resistance of plasmodium falciparum to commonly used antimalaria drugs reduces the available therapeutic options. Effective and safe antimalarials with new methods of action are urgently required. Fosmidomycine is a new antimalarial drug with a novel mechanism of action. Recently, fosmidomycine has been shown to possess activity against plasmodium falciparum: fosmidomycine has a novel mode of action by inhibiting DOXP-reductoisomerase, an enzyme which is absent in humans. No other chemotherapeutic acting on this enzyme has ever been used in malaria treatment.

The study was conducted from January until December 2001 in the Albert Schweitzer Hospital in Lambaréné, Gabon. 43 patients with acute uncomplicated plasmodium falciparum malaria aged 18 to 50 years were invited to participate in the study. The study had two parts: a proof-of-principle study to show the efficacy of fosmidomycine with a treatment phase lasting 7 days and a dosage of 1.2 g 3x / day and a follow-up of 21 days. The second part was concipated as a dose-finding study with reduction of treatment time.

Our findings indicate that fosmidomycine is an effective, new chemotherapeutic for acute uncomplicated malaria. Under a regimen of 7/5/4/3 days the cure rate on day 14 was 100%/ 89%/ 88%/ 60%. The result of the 4-day regimen is highly satisfying, however the shorter 3-day-regimen was not sufficient for the required 80 % cure rate. Asexual parasites were rapidly cleared with fosmidomycine with a mean parasite clearance time of 47 hours. This result is comparable with the parasite clearance time of common antimalarials as chloroquine (54 hours) and sulfadoxine-pyrimethamine (42 hours). Also fever was cleared rapidly after a mean time of 26 hours. Fosmidomycine appears to be well tolerated. All adverse events were nonserious and mild or moderate in intensity. In common with the adverse-effect profile of the earlier studies, gastrointestinal symptoms of loose stools, flatulence and diarrhea were most reported (in 55%). These symptoms may be the result of poor absorption of the drug and its antibiological activity influencing the alteration in the intestinal flora. Fosmidomycine has no gametocytocide action: the significant increase of gametocyte carriers after treatment (p<0.0001) is a worry, because of the potential risk to enhance transmission.

The rapid and effective action of fosmidomycine in achieving clinical and short-term parasitological cures, in addition to its tolerability, are properties that should be exploited. Its use as a single agent is restricted by the occurrence of recrudescent infections. However, its role in combination therapy should be explored. Further studies on combinations of fosmidomycine with other antimalarial drugs are needed to assess its safety and efficacy and to boost efficacy while benefiting from a shorter and simpler treatment regimen. Furthermore, the gametocytes-inducing effect should be reduced.